5-alfa-redutase

**Função / Bioquímica** - Enzima (dependente de NADPH) que reduz a dupla ligação Δ4,5 da testosterona para formar di-hidrotestosterona (DHT). - Três isoenzimas: tipo 1 (pele, fígado, couro cabeludo), tipo 2 (próstata, pele genital, folículos pilosos, vesículas seminais; a forma clinicamente fundamental para a diferenciação sexual masculina), tipo 3 (amplamente expressa; papéis na glicosilação). - A DHT se liga ao receptor de androgênio com maior afinidade e se dissocia mais lentamente que a testosterona, sendo, portanto, um androgênio muito mais potente.

**Testosterona vs DHT (distinção clássica de provas)** - Testosterona (derivados do ducto de Wolff, in utero): epidídimo, ducto deferente, vesículas seminais (estruturas internas). Também promove massa muscular, libido, espermatogênese, aprofundamento da voz e o estirão de crescimento puberal. - DHT: genitália externa masculina (pênis, escroto), próstata. Também promove a calvície de padrão masculino, a atividade das glândulas sebáceas/acne e o crescimento de pelos faciais/corporais. Mnemônico: "SEVSTEROID", em que vesículas seminais, epidídimo e ducto deferente derivam da testosterona; a DHT forma o pênis, o escroto e a próstata ("Dihydrotestosterone = Dick, Scrotum, Prostate" em alguns mnemônicos).

**Deficiência de 5-alfa-redutase 2 (autossômica recessiva; mutação em SRD5A2)** - 46,XY com testículos normais, ação normal do fator inibidor mülleriano (MIF/AMH) e produção normal de testosterona. As estruturas wolffianas se desenvolvem normalmente e as estruturas müllerianas regridem (sem útero ou tubas uterinas). - A DHT prejudicada leva a genitália externa ambígua ou de aspecto feminino ao nascimento (subvirilizada, frequentemente com falo semelhante a clitóris, escroto bífido, bolsa vaginal em fundo cego, hipospadia) e próstata pequena ou ausente. - Na puberdade, o pico de testosterona causa virilização (aprofundamento da voz, crescimento muscular, crescimento fálico, descida testicular), às vezes chamada de "pênis aos 12". Indivíduos criados como meninas podem transitar para uma identidade de gênero masculina. Relatada em agrupamentos na República Dominicana (guevedoces) e em Papua-Nova Guiné. - Exames: testosterona normal ou alta, DHT baixa, relação testosterona:DHT elevada (>10-20:1), LH normal a alto. O fenótipo contrasta com a síndrome de insensibilidade androgênica, na qual testosterona e DHT são normais ou altas, mas o receptor é defeituoso, e não ocorre virilização puberal. - Outras características: pelos faciais mínimos, acne ou calvície temporal; próstata pequena; sem ginecomastia (versus SIA), pois a conversão em estrogênio é normal.

**Diagnóstico diferencial (DDS 46,XY)** - Insensibilidade androgênica (completa): fenótipo feminino, vagina em fundo cego, sem útero, testículos não descidos, desenvolvimento mamário na puberdade, pelos pubianos/axilares escassos, testosterona, LH e estrogênio elevados. - Deficiência de 5-alfa-redutase: genitália ambígua ao nascimento, virilização na puberdade, DHT baixa, testosterona normal. - As deficiências de 17α-hidroxilase e de 17,20-liase, a deficiência de 17β-hidroxiesteroide desidrogenase e a hipoplasia de células de Leydig são outras causas. Note que a deficiência de 17β-HSD (conversão prejudicada de androstenediona em testosterona) também pode virilizar na puberdade.

**Farmacologia: inibidores da 5-alfa-redutase** - Finasterida: inibidor seletivo do tipo 2. Usada na HPB (reduz a próstata, melhora o fluxo urinário ao longo de meses) e na alopecia androgenética (dose de 1 mg). - Dutasterida: inibe os tipos 1 e 2 (e 3), reduzindo a DHT de forma mais completa. Usada na HPB. - Efeitos adversos: diminuição da libido, disfunção erétil, disfunção ejaculatória, ginecomastia e depressão. - Teratogênicos: gestantes não devem manusear comprimidos triturados ou quebrados, pelo risco de feminização de feto masculino (genitália ambígua). - Reduzem o PSA em cerca de 50% após 6-12 meses; portanto, dobre o PSA medido ao rastrear câncer de próstata. - Reduzem o risco de câncer de próstata de baixo grau, mas podem estar associados a um aumento relativo de tumores de alto grau. - O PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial) avaliou a finasterida na prevenção. - Contrastes no tratamento da HPB: os alfa-1 bloqueadores (tansulosina) agem em dias, por relaxamento da musculatura lisa, enquanto os inibidores da 5-alfa-redutase agem ao longo de meses, reduzindo a glândula. Frequentemente são combinados em próstatas grandes.

**Outras associações clínicas** - HPB: a DHT é o principal impulsionador do crescimento prostático, particularmente na zona de transição periuretral. - Calvície de padrão masculino: a DHT encurta a fase anágena e miniaturiza os folículos do couro cabeludo. - Hirsutismo/SOP: o aumento da atividade da 5-alfa-redutase na pele eleva a DHT local. Os tratamentos incluem antiandrogênios (espironolactona, flutamida), e a finasterida às vezes é usada off-label. - Fisiologia dos esteroides: a 5-alfa-redutase também age sobre a progesterona, o cortisol e a aldosterona, produzindo metabólitos neuroativos (p. ex., alopregnanolona).

**Pontos-chave de alto rendimento** - Testosterona → DHT pela 5-alfa-redutase; testosterona → estradiol pela aromatase. - A DHT forma a genitália externa masculina e a próstata in utero, enquanto a testosterona forma as estruturas wolffianas internas. - Deficiência de 5-alfa-redutase: 46,XY, genitália ambígua, virilização na puberdade, MIF normal (sem estruturas müllerianas) e relação testosterona:DHT alta. - A finasterida trata HPB e calvície, reduz o PSA e é teratogênica.