ADP

**Bioquímica / Bioenergética** - Estrutura: adenina + ribose + 2 grupos fosfato. Forma-se quando o ATP é hidrolisado (ATP → ADP + Pi) para liberar energia (~ -7,3 kcal/mol), ou a partir do AMP pela adenilato quinase (2 ADP ⇌ ATP + AMP; reação da miocinase). - Regeneração de ATP: (1) Fosforilação oxidativa: a ATP sintase (Complexo V, F0F1) usa o gradiente de prótons para fosforilar o ADP. (2) Fosforilação em nível de substrato: glicólise (1,3-BPG → 3-fosfoglicerato pela fosfoglicerato quinase; fosfoenolpiruvato → piruvato pela piruvato quinase), ciclo de Krebs (succinil-CoA → succinato; GTP/ATP pela succinil-CoA sintetase). (3) Creatina quinase: fosfocreatina + ADP → creatina + ATP (músculo, cérebro). - Regulação: uma relação ADP/ATP alta (ou AMP alto) sinaliza baixa energia e ativa alostericamente enzimas catabólicas-chave: PFK-1 (glicólise), isocitrato desidrogenase (ciclo de Krebs) e AMPK (via AMP). A disponibilidade de ADP é o principal determinante do controle respiratório: o transporte de elétrons está fortemente acoplado à disponibilidade de ADP (controle pelo aceptor). Sem ADP, o gradiente de prótons não é dissipado e a cadeia transportadora de elétrons desacelera. - Desacopladores (2,4-DNP, termogenina/UCP-1, overdose de aspirina) dissipam o gradiente de prótons, de modo que o consumo de oxigênio aumenta sem fosforilação do ADP, com produção de calor e hipertermia. Inibidores da ATP sintase (oligomicina) bloqueiam ADP→ATP e a cadeia transportadora de elétrons fica represada. Atractilosídeo/ácido bongkréquico inibem a translocase de nucleotídeos de adenina (ANT), que troca ATP mitocondrial por ADP citosólico. - ADP-ribosilação: o NAD+ é o doador de ADP-ribose nos mecanismos de toxinas bacterianas: a toxina diftérica e a exotoxina A de Pseudomonas ADP-ribosilam o EF-2 (inibem a síntese proteica); a toxina colérica ADP-ribosila a Gs (↑AMPc, diarreia em água de arroz); a toxina pertussis ADP-ribosila a Gi (↑AMPc); a LT de E. coli age como a toxina colérica. A PARP também usa ADP-ribosilação no reparo do DNA (inibidores de PARP, p. ex., olaparibe, para cânceres com mutação de BRCA). - Relacionado: GDP/GTP na sinalização por proteína G é análogo; o fator de ADP-ribosilação (ARF) é uma pequena GTPase envolvida no tráfego de vesículas.

**Hematologia / Farmacologia (alto rendimento)** - O ADP é armazenado nos grânulos densos (delta) das plaquetas junto com Ca2+, serotonina e ATP. Após a ativação plaquetária (p. ex., por exposição ao colágeno ou à trombina), o ADP é liberado e age no P2Y12 (acoplado a Gi; ↓AMPc, o que promove a ativação de GP IIb/IIIa) e no P2Y1 (acoplado a Gq; mudança de forma e mobilização de Ca2+). Isso causa expressão/ativação de GP IIb/IIIa, ligação ao fibrinogênio e agregação plaquetária (onda secundária). - Inibidores de P2Y12: clopidogrel, prasugrel, ticlopidina (irreversíveis; pró-fármacos tienopiridínicos que exigem ativação hepática pelo CYP, sendo que o clopidogrel necessita do CYP2C19; omeprazol e alelos de metabolizador lento reduzem o efeito), e ticagrelor (reversível, de ação direta, ciclopentiltriazolopirimidina; efeito adverso: dispneia), cangrelor (IV, reversível). Usos: SCA, pós-ICP/stent, AVC/AIT, doença arterial periférica. Efeitos adversos: sangramento; ticlopidina → neutropenia e PTT; clopidogrel → PTT rara. - A deficiência de grânulos densos (doença do pool de estoque), como nas síndromes de Hermansky-Pudlak e Chediak-Higashi → agregação secundária prejudicada e sangramento mucocutâneo com contagem de plaquetas normal. - Laboratório: o ADP é um dos agonistas na agregometria plaquetária (junto com colágeno, epinefrina, ácido araquidônico, ristocetina). A trombastenia de Glanzmann (deficiência de GP IIb/IIIa) mostra ausência de agregação ao ADP, ao colágeno e à epinefrina, com resposta normal à ristocetina. Bernard-Soulier (deficiência de GP Ib) mostra ausência de agregação apenas com ristocetina.

**Outros usos da sigla** - ADP também pode significar doença renal policística autossômica dominante (mais comumente abreviada como ADPKD) ou ADP-ribosilação. O contexto determina o significado. O significado como nucleotídeo/plaquetas é o mais comum nas provas.

**Pérolas para prova** - ATP → ADP + Pi libera energia; ADP + Pi → ATP requer energia (ATP sintase). - ADP alto = estado de baixa energia → estimula glicólise, ciclo de Krebs e fosforilação oxidativa. - ADP plaquetário → P2Y12 → ↓AMPc → ativação de GP IIb/IIIa: bloqueado por clopidogrel, prasugrel, ticagrelor. - A aspirina bloqueia a COX-1 (↓TXA2), não o ADP; os dois são frequentemente combinados como terapia antiplaquetária dupla (DAPT).