agonista alfa-1

MECANISMO: Os receptores α1 são acoplados à proteína Gq. A ligação do agonista ativa a fosfolipase C, que cliva o PIP2 em IP3 e DAG. O IP3 eleva o Ca2+ intracelular (liberado do retículo sarcoplasmático). O Ca2+ se liga à calmodulina e ativa a quinase da cadeia leve da miosina (MLCK), causando contração do músculo liso. O DAG ativa a proteína quinase C.

EFEITOS TECIDUAIS: (1) Músculo liso vascular: vasoconstrição, aumento da RVS e da PA (arteríolas e veias). (2) Olho, músculo radial da íris: contração, midríase sem cicloplegia. (3) Trígono/esfíncter vesical e músculo liso da próstata: contração, retenção urinária. (4) Fígado: glicogenólise e gliconeogênese. (5) Esfíncteres do TGI: contração. (6) Ejaculação masculina: contração do ducto deferente/vesículas seminais (por isso os alfabloqueadores podem causar disfunção ejaculatória). (7) Músculos piloeretores: piloereção. (8) Glândulas sudoríparas das palmas: secreção localizada.

PERFIL HEMODINÂMICO: Um agonista α1 puro (fenilefrina) aumenta a RVS e a pressão arterial média. Segue-se bradicardia reflexa mediada por barorreceptores (vagal), de modo que a FC cai. Não há inotropismo ou cronotropismo β1 direto. A pós-carga aumenta, de modo que o débito cardíaco pode diminuir ou permanecer inalterado. Em uma questão clássica de farmacologia autonômica, a fenilefrina causa aumento da PAM com redução da FC.

PRINCIPAIS FÁRMACOS: - Fenilefrina: α1 seletivo. Usada em hipotensão (induzida por anestesia, choque neurogênico, choque distributivo), descongestão nasal e midríase para exames oftalmológicos. Também é usada na TSV para induzir tônus vagal reflexo, embora isso seja menos comum atualmente. - Midodrina: pró-fármaco oral (metabólito ativo desglimidodrina). Usada na hipotensão ortostática e na síndrome hepatorrenal (com octreotida e albumina). Efeito adverso: hipertensão em decúbito dorsal. - Oximetazolina e pseudoefedrina: descongestionantes tópicos/orais. A oximetazolina é um agonista α1/α2 tópico. A pseudoefedrina é um simpaticomimético indireto. Efeito adverso: congestão de rebote (rinite medicamentosa) com uso tópico prolongado. - Noradrenalina: agonista α1, α2 e β1. Primeira linha no choque séptico. A vasoconstrição predomina. - Adrenalina: em doses altas, os efeitos α1 predominam. - A vasopressina age por meio dos receptores V1, não α1, mas é um vasoconstritor semelhante. - A dopamina em doses altas (>10 mcg/kg/min) tem efeitos α1.

EFEITOS ADVERSOS CLÍNICOS: Hipertensão (especialmente HAS em decúbito dorsal com midodrina), bradicardia reflexa, retenção urinária (particularmente na HPB), piloereção/"arrepios", cefaleia, isquemia e necrose tecidual com extravasamento (tratar com fentolamina, um bloqueador α não seletivo, injetada localmente). Evitar em pacientes com hipertensão grave, doença vascular periférica ou retenção urinária.

COMPARAÇÕES DE ALTO RENDIMENTO: - Agonistas α1 vs. agonistas α2: os agonistas α2 (clonidina, metildopa, dexmedetomidina) são agentes pré-sinápticos acoplados à proteína Gi que diminuem o fluxo simpático, o que reduz a PA. - Agonistas α1 vs. antagonistas α1 (prazosina, doxazosina, terazosina, tamsulosina): os antagonistas causam vasodilatação, hipotensão ortostática e taquicardia reflexa, e são usados na HPB e nos pesadelos do TEPT (prazosina). A tamsulosina é seletiva para α1A/D (próstata). - Fenilefrina vs. noradrenalina: a noradrenalina também tem efeitos β1, de modo que a FC é menos reduzida. - Fenilefrina vs. isoproterenol: o isoproterenol é um agonista β, de modo que a PAM pode cair (vasodilatação β2) e a FC aumenta.

PÉROLAS CLÁSSICAS DE PROVA: - Após um alfabloqueador, o efeito pressor da adrenalina é revertido (reversão da adrenalina), desmascarando a vasodilatação mediada por β2. - Colírios de fenilefrina dilatam a pupila sem afetar a acomodação (a cicloplegia requer um antagonista muscarínico como a tropicamida). - No feocromocitoma, o bloqueio α (fenoxibenzamina) vem antes do bloqueio β para prevenir a estimulação α sem oposição e a crise hipertensiva. - No choque neurogênico (perda do tônus simpático), a fenilefrina ou a noradrenalina aumenta o tônus e contrabalança a hipotensão com bradicardia. - A cocaína e as anfetaminas ativam indiretamente os receptores α1 ao aumentar a noradrenalina sináptica, produzindo hipertensão, midríase e vasoconstrição.