beta-hidroxibutirato

**Síntese (mitocôndrias hepáticas):** Em estados de insulina baixa/glucagon alto, a lipólise do tecido adiposo libera ácidos graxos livres. Estes sofrem beta-oxidação a acetil-CoA. Como o oxaloacetato é desviado para a gliconeogênese, a acetil-CoA é direcionada para a cetogênese: 2 acetil-CoA -> acetoacetil-CoA (tiolase) -> HMG-CoA (HMG-CoA sintase, a etapa LIMITANTE) -> acetoacetato (HMG-CoA liase). O acetoacetato é reduzido a beta-hidroxibutirato pela beta-hidroxibutirato desidrogenase (NADH -> NAD+). A descarboxilação espontânea do acetoacetato produz acetona (exalada, hálito frutado).

**Relação BHB:acetoacetato:** Normalmente ~1:1. A relação reflete o estado redox NADH/NAD+ mitocondrial. Na CAD, a relação sobe para ~3:1 até 10:1. Na cetoacidose alcoólica (NADH elevado pelo metabolismo do etanol), a relação pode ser ainda maior (~7:1 ou mais), e as cetonas podem ser bastante subestimadas pelo teste com nitroprussiato.

**Utilização (tecidos extra-hepáticos):** O BHB é oxidado de volta a acetoacetato (BHB desidrogenase), depois convertido em acetoacetil-CoA pela tioforase (succinil-CoA:acetoacetato CoA transferase) e então clivado em 2 acetil-CoA, que entram no ciclo do TCA. O fígado não tem tioforase; portanto, produz cetonas, mas não consegue utilizá-las. As hemácias não utilizam cetonas (sem mitocôndrias). O cérebro se adapta ao uso de cetonas após ~3 dias de jejum, o que poupa a degradação de proteína muscular para a gliconeogênese.

**Significado clínico:** - **CAD** (DM tipo 1, deficiência de insulina): acidose metabólica com ânion gap elevado, hiperglicemia, respiração de Kussmaul, hálito frutado, dor abdominal, desidratação e depleção de K+ corporal total (o K+ sérico pode estar normal ou elevado devido à acidose e à falta de insulina). Tratamento: fluidos IV, insulina, reposição de K+ (verificar o K+ antes da insulina) e tratamento do fator precipitante (infecção, omissão de insulina, IAM). - **Cetoacidose alcoólica:** uso crônico de álcool associado a baixa ingestão alimentar e vômitos. Tipicamente glicemia baixa ou normal e acidose com AG elevado. Tratar com dextrose IV, tiamina e fluidos. - **Cetose do jejum / dieta cetogênica / CAD euglicêmica associada a inibidores de SGLT2:** a CAD euglicêmica é uma associação clássica em farmacologia. - **Armadilha diagnóstica:** A reação do nitroprussiato (fita urinária, Acetest) detecta acetoacetato (e acetona de forma fraca), NÃO o BHB. No início da CAD, o predomínio de BHB pode dar um resultado falsamente baixo ou negativo. Com o tratamento, o BHB é convertido em acetoacetato, de modo que o teste pode, paradoxalmente, parecer pior enquanto o paciente melhora. A medida direta do BHB sérico é preferida para o diagnóstico e o acompanhamento. Um nível >3 mmol/L é geralmente compatível com CAD. - **Hipoglicemia sem cetonas:** sugere defeito da oxidação de ácidos graxos (p. ex., deficiência de MCAD) ou hiperinsulinismo, porque a cetogênese está prejudicada ou suprimida.

**Pérolas:** Os corpos cetônicos são ácidos (acetoacetato e BHB são ácidos orgânicos), e é por isso que seu acúmulo reduz o bicarbonato e eleva o ânion gap. A HMG-CoA sintase (mitocondrial) é a enzima limitante da cetogênese; a isoforma citosólica participa da síntese de colesterol (as estatinas inibem a HMG-CoA redutase). Mnemônico-chave: the liver makes ketones but can't use them [o fígado produz cetonas, mas não consegue usá-las].