câncer colorretal hereditário sem polipose

**Fisiopatologia** - Herança: autossômica dominante. Mutação germinativa de perda de função em um alelo de um gene de reparo de erros de pareamento; o "segundo golpe" (perda somática do alelo normal) causa perda da função do MMR (modelo de duplo golpe de Knudson). - Genes: MLH1 e MSH2 (mais comuns), MSH6, PMS2. Deleções de EPCAM silenciam o MSH2 por hipermetilação do promotor. - Função normal do MMR: os homólogos de MutS (MSH2/MSH6) reconhecem erros de pareamento de bases e pequenas alças de inserção/deleção; os homólogos de MutL (MLH1/PMS2) recrutam a maquinaria para excisar e ressintetizar o DNA. Isso corrige erros de replicação durante a fase S. - A perda do MMR leva ao acúmulo de erros em sequências repetitivas de DNA (microssatélites), produzindo instabilidade de microssatélites (MSI-alta). Mutações em genes com repetições de microssatélites (p. ex., TGFBR2, BAX) impulsionam a tumorigênese. - O mecanismo difere da PAF/APC: a síndrome de Lynch segue a via da MSI (reparo de erros de pareamento), e não a via da instabilidade cromossômica (APC → KRAS → p53).

**Características clínicas** - Câncer colorretal em idade jovem (média ~45 anos), com predomínio proximal (lado direito/ceco, cólon ascendente). Os tumores costumam ser mucinosos ou pouco diferenciados, com infiltrado linfocítico proeminente. - Poucos pólipos (daí "sem polipose"), mas os adenomas progridem mais rapidamente para carcinoma (~2-3 anos vs ~10 anos na doença esporádica). - Cânceres extracolônicos: **câncer de endométrio** (o câncer extracolônico mais comum e, com frequência, o câncer sentinela nas mulheres), ovário, estômago, intestino delgado, urotelial (ureter/pelve renal), hepatobiliar, pâncreas e cérebro (glioblastoma, como na síndrome de Turcot). Adenomas/carcinomas sebáceos e ceratoacantomas ocorrem na variante de Muir-Torre.

**Diagnóstico** - Critérios clínicos: critérios de Amsterdam II ("regra 3-2-1" ou a regra 3-2-1 de 3 familiares, 2 gerações, 1 diagnosticado antes dos 50 anos) e diretrizes de Bethesda revisadas (usadas para selecionar tumores para testagem). - Rastreamento tumoral universal: imuno-histoquímica (IHC) para perda de proteínas do MMR e/ou teste de MSI por PCR em todos os cânceres colorretais (e de endométrio). - Se houver perda de MLH1 na IHC: testar a mutação BRAF V600E ou a hipermetilação do promotor de MLH1. Elas indicam câncer MSI **esporádico**, e não síndrome de Lynch. Se o BRAF for selvagem/sem hipermetilação, prosseguir para o teste germinativo. - Confirmar com teste genético germinativo.

**Manejo** - Colonoscopia a cada 1-2 anos a partir dos 20-25 anos (ou 2-5 anos antes do diagnóstico do familiar afetado mais jovem). - Mulheres: considerar vigilância com biópsia de endométrio; histerectomia profilática e salpingo-ooforectomia bilateral após completar a prole. - Considerar vigilância com endoscopia digestiva alta para câncer gástrico e exame de urina conforme o risco. - A quimioprevenção com ácido acetilsalicílico tem evidência de redução do risco. - Tratamento do câncer colorretal: colectomia segmentar ou total, conforme o caso. Tumores MSI-alta/dMMR respondem bem a inibidores de checkpoint imunológico (pembrolizumabe, nivolumabe) e apresentam benefício reduzido com 5-FU em monoterapia na doença em estádio II.

**Comparações de alto rendimento** - PAF: mutação de APC (5q21), centenas a milhares de pólipos, risco de câncer próximo de 100% por volta dos ~40 anos, colectomia profilática. - Lynch: genes MMR, poucos pólipos, risco de CCR ao longo da vida de ~80%, predomínio do lado direito. - A síndrome de Lynch é a síndrome hereditária de CCR mais comum (~3-5% de todos os CCR). - Cânceres MSI esporádicos: geralmente em pacientes mais velhos, com hipermetilação do promotor de MLH1 e mutação de BRAF.