cap 5'

O cap 5' é adicionado de forma cotranscricional no núcleo, quando o transcrito da RNA polimerase II atinge cerca de 25-30 nucleotídeos de comprimento. O processo envolve três etapas enzimáticas: (1) a RNA trifosfatase remove um fosfato da extremidade 5', (2) a guanililtransferase adiciona GMP por meio de uma ligação trifosfato 5'-5' incomum e (3) a metiltransferase adiciona um grupo metil à guanina (formando a 7-metilguanosina) e, com frequência, ao 2'-OH de uma ou duas das primeiras riboses. Essa estrutura é denominada m7GpppN.

Funcionalmente, o cap: (1) protege o mRNA da degradação por exonucleases 5', aumentando a estabilidade e a meia-vida, (2) facilita a exportação do mRNA maduro do núcleo para o citoplasma por meio do complexo de ligação ao cap, (3) é reconhecido pela eIF4E (fator de iniciação eucariótico 4E) como parte do complexo eIF4F, que recruta a subunidade ribossomal 40S para o início da tradução dependente de cap, e (4) aumenta a eficiência do splicing do pré-mRNA, particularmente do primeiro íntron.

Relevância clínica/de biologia molecular: A tradução dependente de cap é alvo de desregulação no câncer: a superexpressão de eIF4E é oncogênica e observada em várias neoplasias malignas, o que a torna um alvo terapêutico. Alguns vírus (p. ex., influenza) realizam o 'cap-snatching', roubando caps 5' de mRNAs do hospedeiro para iniciar a síntese de seus próprios mRNAs virais. Esse é um alvo de antivirais como o baloxavir marboxila, que inibe a endonuclease dependente de cap da polimerase do influenza. Além disso, compreender a estrutura do cap é essencial para a tecnologia das vacinas de mRNA (p. ex., vacinas de mRNA contra a COVID-19), que incorporam análogos sintéticos de cap para garantir a estabilidade e a tradução eficiente do mRNA vacinal nas células do hospedeiro.

Contraste com a cauda poli-A (modificação da extremidade 3'), que também protege o mRNA e auxilia a exportação/tradução, sendo adicionada de forma pós-transcricional por clivagem e poliadenilação do pré-mRNA.