CETP

**Função:** a CETP é uma glicoproteína hidrofóbica produzida principalmente no fígado e secretada no plasma, onde se liga à HDL. Ela medeia uma heterotroca 1:1. Os ésteres de colesterol (CE) passam da HDL para as partículas contendo apoB (VLDL, IDL, LDL). Os triglicerídeos (TG) passam da VLDL para a HDL. Os CE da HDL vêm da LCAT, que é ativada pela apoA-I e esterifica o colesterol livre. Isso faz parte do transporte reverso do colesterol.

**Efeitos líquidos da atividade da CETP:** - O HDL-C diminui, e a HDL se torna rica em TG. A lipase hepática e a lipoproteína lipase então hidrolisam esse TG, deixando HDL pequenas, que são depuradas mais rapidamente. - Os remanescentes de LDL e VLDL ganham CE, o que potencialmente os torna mais aterogênicos. - A hipertrigliceridemia estimula mais troca mediada pela CETP. É por isso que TG elevados acompanham HDL baixa e LDL pequena e densa, como na síndrome metabólica e no diabetes.

**Enzimas e proteínas das lipoproteínas (alto rendimento):** - A LCAT (ativada pela apoA-I) esterifica o colesterol na HDL. - A LPL (ativada pela apoC-II) hidrolisa TG nos quilomícrons e na VLDL. - A lipase hepática hidrolisa TG na IDL e na HDL. - A ABCA1 promove o efluxo de colesterol para a HDL nascente (defeituosa na doença de Tangier). - O SR-B1 medeia a captação hepática seletiva do colesterol da HDL. - A CETP troca CE e TG entre a HDL e as lipoproteínas com apoB.

**Deficiência de CETP:** - As mutações de perda de função são autossômicas recessivas, e a causa mais conhecida ocorre em populações japonesas. Causam HDL-C acentuadamente elevado (frequentemente >100 mg/dL) e partículas de HDL grandes e ricas em CE. O LDL-C costuma estar baixo-normal. - Os efeitos sobre o risco cardiovascular são inconsistentes. Algumas coortes mostram aumento do risco apesar de HDL alta, o que apoia a ideia de que a função da HDL importa mais que o seu nível. A randomização mendeliana sugere que variantes da CETP que reduzem sua atividade também reduzem o LDL-C e a apoB, e isso está associado a menor risco CV.

**Inibidores da CETP (classe de fármacos):** - Mecanismo: a inibição bloqueia a transferência de CE, o que eleva o HDL-C e reduz o LDL-C e a apoB em graus variáveis. - Torcetrapibe: o estudo ILLUMINATE foi interrompido precocemente por aumento da mortalidade e de eventos CV. Os efeitos fora do alvo incluíram elevação da pressão arterial e da aldosterona. - Dalcetrapibe: o dal-OUTCOMES não mostrou benefício. - Evacetrapibe: o ACCELERATE não mostrou benefício CV apesar de grande aumento do HDL e redução do LDL. - Anacetrapibe: o REVEAL mostrou redução modesta de eventos coronarianos maiores, compatível com a redução do não-HDL-C/apoB e não com a elevação do HDL. Acumula-se no tecido adiposo. - Obicetrapibe: agente mais novo que reduz substancialmente o LDL-C e a apoB, inclusive como adição às estatinas. O estudo de desfechos CV (PREVAIL) está em andamento ou em fase de divulgação de resultados, portanto verifique o status atual. - Mensagem para as provas: elevar farmacologicamente o HDL-C não reduziu eventos CV. O benefício acompanha o grau de redução da apoB/não-HDL.

**Pérolas para a prova:** - A CETP move CE da HDL para a VLDL/LDL, e TG no sentido oposto. A inibição causa HDL alta e LDL menor. - A hiperalfalipoproteinemia familiar (HDL alta) pode resultar de deficiência de CETP. - HDL baixa é vista com TG elevados, tabagismo, obesidade e resistência à insulina, com contribuição da atividade da CETP. - Não confunda a CETP com a LCAT, a LPL, a lipase hepática ou a MTP (a MTP carrega a apoB com lipídeos, e sua deficiência causa abetalipoproteinemia).