ciclina

As ciclinas são uma família de proteínas cuja concentração flutua ciclicamente ao longo do ciclo celular, em contraste com as CDKs, que estão presentes em níveis constantes, mas precisam da ligação à ciclina para ter atividade. Cada complexo ciclina-CDK fosforila substratos específicos para promover a transição pelos pontos de checagem do ciclo celular:

- Ciclina D-CDK4/6: conduz a progressão em G1 ao fosforilar a proteína do retinoblastoma (Rb), liberando os fatores de transcrição E2F para promover a expressão de genes da fase S. - Ciclina E-CDK2: regula a transição G1/S. - Ciclina A-CDK2: ativa durante a fase S. - Ciclina B-CDK1 (MPF, fator promotor da maturação): conduz a transição G2/M e a mitose.

Os níveis de ciclina são controlados por síntese e degradação pela via ubiquitina-proteassoma (APC/C - o complexo promotor da anáfase direciona a ciclina B para destruição, permitindo a saída da mitose). Inibidores de CDK (CKIs), como p21 e p27 (regulados por p53) e a família INK4 (p16), inibem os complexos ciclina-CDK, proporcionando controle dos pontos de checagem e supressão tumoral.

Importância clínica: a superexpressão da ciclina D1 (CCND1), frequentemente devida à translocação t(11;14), que coloca CCND1 sob o controle do enhancer de IgH, é característica do linfoma de células do manto. A amplificação da ciclina D1 também é observada no câncer de mama e em outros cânceres. A perda de inibidores de CDK (p. ex., mutações de p16/CDKN2A) ou a perda de Rb leva à atividade ciclina-CDK sem controle e à proliferação descontrolada. Essa via é alvo terapêutico dos inibidores de CDK4/6 (palbociclibe, ribociclibe), usados no câncer de mama RH+/HER2-.

Compreender as ciclinas é essencial para entender os pontos de checagem do ciclo celular, a função dos genes supressores tumorais (Rb, p53) e os mecanismos da terapia oncológica direcionada.