deficiência de alfa-1 antitripsina
Resumo
A deficiência de alfa-1 antitripsina (A1AT) é um distúrbio genético autossômico codominante causado por mutações no gene SERPINA1, levando à redução ou disfunção da proteína A1AT. Isso resulta em atividade não oposta da elastase de neutrófilos, causando enfisema panacinar (tipicamente com predomínio nos lobos inferiores), e em acúmulo de proteína mal dobrada nos hepatócitos, causando doença hepática (cirrose, carcinoma hepatocelular). A apresentação clássica é enfisema de início precoce em paciente jovem, não fumante, com doença hepática.
Detalhes
A A1AT é um inibidor de protease (serpina) produzido principalmente no fígado que inibe a elastase de neutrófilos, protegendo o tecido pulmonar contra dano proteolítico. A mutação grave mais comum é o genótipo PiZZ (versus o normal PiMM), que faz a A1AT se dobrar de forma incorreta e se polimerizar dentro do retículo endoplasmático dos hepatócitos, levando à redução dos níveis séricos de A1AT (o acúmulo causa lesão dos hepatócitos por ganho de função tóxico, enquanto a deficiência na circulação causa perda de função nos pulmões).
Fisiopatologia: Nos pulmões, a diminuição da A1AT permite que a elastase de neutrófilos degrade a elastina sem controle, causando enfisema panacinar (panlobular), que afeta caracteristicamente os lobos inferiores (em contraste com o enfisema centroacinar do tabagismo, que favorece os lobos superiores). O tabagismo acelera drasticamente a progressão da doença e reduz a idade de início ao inativar a A1AT residual e aumentar a carga de elastase de neutrófilos.
No fígado, agregados da proteína A1AT mal dobrada formam glóbulos PAS-positivos, resistentes à diastase, nos hepatócitos, visíveis na biópsia hepática. Isso pode causar hepatite/colestase neonatal, cirrose e aumento do risco de carcinoma hepatocelular.
Pistas clínicas para provas: paciente jovem (<45 anos) com enfisema que não fuma ou tem história mínima de tabagismo, especialmente com doença hepática concomitante ou história familiar de cirrose inexplicada. O diagnóstico envolve níveis séricos baixos de A1AT, confirmados por fenotipagem/genotipagem (tipagem do inibidor de protease) mostrando PiZZ ou outros alelos deficientes.
O manejo inclui cessação do tabagismo, broncodilatadores para sintomas pulmonares, terapia de reposição (aumento) IV com A1AT humana de pool para doença pulmonar grave e transplante hepático para doença hepática terminal (curativo para o defeito genético, pois o fígado transplantado produz A1AT normal).
Principais associações para provas: enfisema panacinar (lobos inferiores), icterícia neonatal/cirrose, glóbulos PAS+ nos hepatócitos na biópsia hepática, padrão de herança codominante, cromossomo 14 (gene SERPINA1).
Fontes
- First Aid for the USMLE Step 1
- Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease
- UpToDate: Alpha-1 antitrypsin deficiency
- Pathoma - Fundamentals of Pathology (Husain)
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