dinitrato de isossorbida

MECANISMO: O dinitrato de isossorbida (ISDN) é um pró-fármaco que sofre desnitração (via aldeído desidrogenase mitocondrial, ALDH2) para liberar óxido nítrico (NO). O NO ativa a guanilato ciclase, o que eleva o GMPc. O aumento do GMPc ativa a proteína quinase G, que causa desfosforilação da cadeia leve de miosina, e isso produz relaxamento da musculatura lisa. O efeito é predominantemente de VENODILATAÇÃO em doses baixas (e dilatação arteriolar em doses mais altas). A venodilatação diminui o retorno venoso (pré-carga), o que reduz o volume diastólico final do VE e a tensão parietal e, portanto, a demanda miocárdica de O2. Também dilata as artérias coronárias epicárdicas e alivia o vasoespasmo coronariano (útil na angina de Prinzmetal/variante).

USOS CLÍNICOS: - Profilaxia da angina estável crônica (ISDN oral, mononitrato de isossorbida; não para crises agudas - nitroglicerina sublingual é usada para alívio agudo). - ICFEr: ISDN + hidralazina. Indicada em pacientes que se autodeclaram negros com ICFEr NYHA III-IV em terapia otimizada (o estudo A-HeFT mostrou benefício de mortalidade) e em pacientes que não toleram IECA/BRA/ARNI (p. ex., insuficiência renal, hipercalemia). O nitrato reduz a pré-carga; a hidralazina reduz a pós-carga (vasodilatador arteriolar). A hidralazina também pode ajudar a prevenir a tolerância ao nitrato (efeito antioxidante). - Espasmo esofágico (menos comum).

FARMACOCINÉTICA: A biodisponibilidade oral é baixa e variável devido ao extenso metabolismo hepático de primeira passagem. Os metabólitos ativos incluem isosorbida-5-mononitrato (também disponível como fármaco próprio, com biodisponibilidade de ~100% e sem efeito de primeira passagem) e isosorbida-2-mononitrato. O ISDN tem duração mais longa que a nitroglicerina.

EFEITOS ADVERSOS: Cefaleia pulsátil (dilatação dos vasos meníngeos), rubor facial, tontura, hipotensão ortostática e taquicardia reflexa (atenuada pela coadministração de um betabloqueador, razão pela qual a terapia combinada é usada na angina). Metemoglobinemia é rara (mais com doses altas de nitritos/nitratos). - Tolerância: a exposição contínua causa perda de eficácia (depleção de grupos sulfidrila, estresse oxidativo, ativação neuro-hormonal). Prevenida por um intervalo livre de nitrato de cerca de 10-14 horas (tipicamente à noite). - Monitorização: evitar a suspensão abrupta devido à angina de rebote.

CONTRAINDICAÇÕES / INTERAÇÕES PRINCIPAIS: - Inibidores da PDE-5 (sildenafila, tadalafila, vardenafila) e riociguate: ambos aumentam o GMPc, de modo que a combinação causa hipotensão grave, potencialmente fatal. - Cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva (a redução da pré-carga piora a obstrução da via de saída). - Estenose aórtica grave (dependente de pré-carga, risco de síncope/hipotensão). - Infarto do ventrículo direito (dependente de pré-carga). - Pressão intracraniana elevada (a venodilatação dos vasos cerebrais pode aumentar a PIC) e hipotensão.

PÉROLAS PARA PROVAS: - Nitratos: ↓ pré-carga (venodilatação) → ↓ tensão parietal do VE → ↓ demanda de O2. Betabloqueador + nitrato tem efeito sinérgico na redução da demanda de O2 (o betabloqueador previne a taquicardia reflexa; o nitrato previne o aumento do volume diastólico final causado pelo betabloqueio). - Nitratos não melhoram a mortalidade na DAC estável, apenas os sintomas (exceções: a combinação ISDN/hidralazina na ICFEr melhora a sobrevida em pacientes negros). - O intervalo livre de nitrato previne a tolerância. - "Doença de segunda-feira" em trabalhadores de munições expostos a nitratos: a tolerância se desenvolve durante a semana e, depois, a perda da tolerância no fim de semana causa cefaleia, tontura e taquicardia na reexposição; a abstinência pode causar angina ou morte súbita. - A toxicidade por cianeto está associada ao nitroprusseto, não aos nitratos orgânicos.