doença de von Hippel-Lindau

**Genética/Fisiopatologia** - Autossômica dominante; gene supressor tumoral VHL no cromossomo 3p (3p25-26). Segue a hipótese dos dois eventos de Knudson (two-hit): mutação germinativa herdada em um alelo mais perda somática do segundo alelo. - A pVHL normal faz parte de um complexo de ubiquitina ligase E3 que direciona o fator induzível por hipóxia 1-alfa (HIF-1α) para degradação proteassômica quando há oxigênio. - A perda da função da pVHL causa estabilização constitutiva do HIF-1α (um estado "pseudo-hipóxico"). Isso aumenta a transcrição de VEGF, PDGF, EPO e TGF-α, o que promove angiogênese, crescimento tumoral e eritrocitose. - O carcinoma de células renais (CCR) de células claras esporádico também apresenta com frequência inativação somática do VHL (3p).

**Características clínicas** - Hemangioblastomas: retina (angiomas retinianos, frequentemente a manifestação mais precoce), cerebelo (cefaleia, ataxia, hidrocefalia obstrutiva), tronco encefálico e medula espinal. - Carcinoma de células renais de células claras: frequentemente bilateral e multifocal, e a principal causa de morte. Também cistos renais. - Feocromocitoma: hipertensão episódica, cefaleia, palpitações e sudorese. Pode ser bilateral. - Cistos pancreáticos e tumores neuroendócrinos pancreáticos. - Tumores do saco endolinfático, que causam perda auditiva, zumbido e vertigem. - Cistadenomas epididimários em homens e cistadenomas do ligamento largo em mulheres. - Policitemia secundária pode ocorrer pela produção de EPO por hemangioblastomas cerebelares ou tumores renais.

**Subtipos** - Tipo 1: baixo risco de feocromocitoma (hemangioblastoma e CCR estão presentes). - Tipo 2: alto risco de feocromocitoma. O 2A tem baixo risco de CCR, o 2B tem alto risco de CCR e o 2C apresenta apenas feocromocitoma isolado.

**Diagnóstico/Manejo** - O diagnóstico é feito por teste genético (mutação germinativa do VHL) e por critérios clínicos. Rastrear parentes de primeiro grau. - A vigilância começa na infância: exame oftalmológico anual, metanefrinas plasmáticas ou urinárias, RM de encéfalo e coluna e RM/TC de abdome para lesões renais e pancreáticas. - O tratamento é a ressecção cirúrgica (cirurgia poupadora de néfrons para CCR, ressecção dos hemangioblastomas, adrenalectomia para feocromocitoma). Laser ou crioterapia são usados nas lesões retinianas. - O belzutifano, um inibidor oral do HIF-2α, é aprovado para CCR associado ao VHL, hemangioblastomas do SNC e NETs pancreáticos. Os efeitos adversos comuns são anemia e hipóxia. É teratogênico. - No feocromocitoma, administrar um alfabloqueador (fenoxibenzamina) antes de um betabloqueador.

**Associações de alto rendimento** - Cromossomo 3 → VHL, e também CCR. - Distinguir de outras facomatoses (doenças neurocutâneas): esclerose tuberosa (angiomiolipomas, TSC1/2), NF1/NF2 e Sturge-Weber (esporádica, GNAQ). - Hemangioblastoma cerebelar + angioma retiniano + CCR = VHL até que se prove o contrário.