dopamina beta-hidroxilase

**Via bioquímica:** Fenilalanina → (fenilalanina hidroxilase, BH4) Tirosina → (tirosina hidroxilase, BH4; LIMITANTE DA VELOCIDADE) L-DOPA → (DOPA descarboxilase, B6/PLP) Dopamina → (dopamina beta-hidroxilase, Cu2+, vitamina C, O2) Noradrenalina → (PNMT, SAM; induzida pelo cortisol) Adrenalina.

**Localização:** A DBH está na membrana/lúmen das vesículas sinápticas (cromafins). A dopamina é produzida no citosol e transportada para dentro das vesículas pelo VMAT, onde a DBH a converte em NE. A reserpina bloqueia o VMAT, de modo que dopamina e NE são depletadas e não podem ser armazenadas. A DBH é coliberada com a NE na exocitose, e a DBH sérica já foi usada como marcador de atividade simpática.

**Cofatores:** Cobre (Cu2+ no sítio ativo) e ácido ascórbico (vitamina C) como doador de elétrons. O oxigênio molecular também é necessário, portanto é uma monoxigenase.

**Correlações clínicas:** - **Deficiência de DBH (congênita):** Doença autossômica recessiva rara. Os pacientes apresentam hipotensão ortostática grave, ptose, hipoglicemia e intolerância ao exercício. O plasma mostra dopamina elevada e NE e adrenalina indetectáveis. Trata-se com droxidopa (L-DOPS), que é convertida diretamente em NE pela DOPA descarboxilase, contornando a DBH. - **Doença de Menkes:** Defeito recessivo ligado ao X em ATP7A (transportador de cobre) que causa deficiência de cobre e, portanto, disfunção da DBH (e da lisil oxidase). As características são cabelo encaracolado/em aço, hipotonia, convulsões, neurodegeneração e anormalidades do tecido conjuntivo. Do ponto de vista neuroquímico, há dopamina alta e NE baixa. - **Deficiência de vitamina C (escorbuto):** Reduz a atividade da DBH, embora o quadro do escorbuto seja dominado pela hidroxilação prejudicada do colágeno. - **Farmacologia:** O dissulfiram inibe a DBH (além da aldeído desidrogenase) por quelar o cobre, o que pode elevar a dopamina e reduzir a NE. Isso pode contribuir para psicose em pacientes suscetíveis. A nepicastate é um inibidor experimental da DBH. A reserpina depleta a NE indiretamente ao bloquear o VMAT. - **Feocromocitoma/neuroblastoma:** Esses tumores produzem catecolaminas. Tumores com baixa atividade de DBH podem secretar principalmente dopamina.

**Pontos de alto rendimento:** - A tirosina hidroxilase é a enzima limitante da velocidade. A DBH não é. - A DBH é a única enzima da via localizada dentro das vesículas. - A conversão de dopamina em NE é uma beta-hidroxilação (adiciona um OH no carbono beta da cadeia lateral). - O cortisol do córtex da adrenal drena pela medula da adrenal e aumenta a expressão da PNMT (NE → adrenalina), não da DBH. - A degradação das catecolaminas é feita pela MAO e pela COMT, gerando metabólitos como VMA e HVA (dopamina).