endotelina-1

**Síntese:** A pré-pró-endotelina-1 é clivada em big endotelina-1, que a enzima conversora de endotelina (ECE) converte em ET-1 ativa (21 aminoácidos, duas pontes dissulfeto). É produzida principalmente pelas células endoteliais vasculares. Os estímulos para a liberação incluem angiotensina II, hipóxia, estresse de cisalhamento, trombina, TGF-β, insulina e catecolaminas. Os estímulos que inibem a liberação incluem NO, prostaciclina (PGI2) e ANP.

**Receptores (ambos são GPCRs):** - **ET-A** está no músculo liso vascular. É acoplado à proteína Gq, portanto aumenta PLC, IP3 e Ca²⁺ intracelular. Isso causa vasoconstrição sustentada e potente, proliferação do músculo liso e hipertrofia/fibrose. - **ET-B** está nas células endoteliais e no músculo liso. No endotélio causa vasodilatação (por liberação de NO e PGI2) e depura a ET-1 circulante, especialmente no pulmão. No músculo liso causa vasoconstrição.

**Papéis fisiológicos e patológicos:** - Mantém o tônus vascular e tem longa duração de ação. - É um mediador-chave na hipertensão arterial pulmonar (HAP), na qual os níveis estão elevados e se correlacionam com a gravidade da doença. - Contribui para a hipertensão sistêmica (especialmente a sal-sensível e a resistente), a insuficiência cardíaca e a doença renal (reduz a TFG e promove proteinúria e fibrose). - Contribui para o vasoespasmo cerebral após hemorragia subaracnóidea. - Está elevada na aterosclerose, na isquemia digital e nas úlceras digitais associadas à esclerodermia e no fenômeno de Raynaud. - Seus níveis estão aumentados na pré-eclâmpsia. - A disfunção endotelial (p. ex., no diabetes, na hiperlipidemia) desloca o equilíbrio em direção à ET-1 e para longe do NO.

**Farmacologia (antagonistas do receptor de endotelina, ARE):** - **Bosentana** é um antagonista duplo ET-A/ET-B. Os efeitos adversos são hepatotoxicidade (monitorar as provas de função hepática), teratogenicidade e redução da eficácia dos contraceptivos hormonais (indutor da CYP3A4). - **Ambrisentana** é seletiva para ET-A. Seus principais efeitos adversos são teratogenicidade e edema periférico. - **Macitentana** é um antagonista duplo. - **Efeitos de classe:** Teratogenicidade (contraindicados na gestação; programa REMS), edema periférico, anemia e atrofia testicular/redução da fertilidade. - **Outras classes de fármacos para HAP:** inibidores da PDE-5 (sildenafila, tadalafila), análogos da prostaciclina (epoprostenol, treprostinila) e estimuladores da guanilato ciclase solúvel (riociguate). - **Sparsentana** é um antagonista duplo do receptor ET-A/da angiotensina II usado na nefropatia por IgA.

**Pérolas para a prova:** - A ET-1 é o vasoconstritor mais potente conhecido, e seu efeito é contraposto por NO, PGI2 e ANP. - Na HAP, os ARE bloqueiam a vasoconstrição e o remodelamento vascular. - Mnemônico: os ARE terminam em **-sentana**. - A teratogenicidade é a principal advertência da classe.