EPO

**Origem e regulação** - ~90% é produzida por células intersticiais peritubulares (semelhantes a fibroblastos) no córtex renal; ~10% pelo fígado (a principal fonte na vida fetal). - Estímulo: hipóxia tecidual (altitude elevada, doença pulmonar crônica, anemia, shunt direita-esquerda, intoxicação por CO, variantes de Hb de alta afinidade). Ela não é estimulada pela contagem baixa de hemácias em si, mas pela baixa oferta/tensão de O2. - Mecanismo: na normóxia, HIF-1α/HIF-2α é hidroxilado pela prolil-hidroxilase (requer O2, Fe2+, α-cetoglutarato) e depois degradado por ubiquitinação mediada por VHL. Na hipóxia, o HIF é estabilizado, liga-se ao HIF-1β e entra no núcleo para aumentar a transcrição do gene da EPO (também aumenta VEGF, GLUT1 e outros).

**Mecanismo de ação** - A EPO liga-se ao receptor de EPO (um receptor de citocina nos progenitores eritroides, principalmente CFU-E e proeritroblastos). O receptor sinaliza via JAK2-STAT5, o que promove sobrevida (antiapoptose), proliferação e diferenciação. - Resultado: aumento da contagem de reticulócitos e da massa eritrocitária, com resposta ao longo de dias.

**Significado clínico** - *Anemia da doença renal crônica*: a diminuição da EPO leva a anemia normocítica e normocrômica com contagem baixa de reticulócitos. Trata-se com EPO recombinante (epoetina alfa) ou darbepoetina. Os estoques de ferro devem estar repletos, ou a resposta fica diminuída. - *Policitemia secundária*: EPO apropriadamente alta (hipóxia por DPOC, altitude elevada, SAOS, cardiopatia cianótica, tabagismo). EPO inapropriadamente alta ocorre com tumores secretores de EPO: carcinoma de células renais, carcinoma hepatocelular, hemangioblastoma (doença de VHL), leiomioma uterino. Também é vista com cistos renais ou hidronefrose, e com uso de EPO exógena ou de androgênios. - *Policitemia vera*: a mutação JAK2 V617F causa produção de hemácias independente de EPO, de modo que a EPO sérica é baixa (retroalimentação negativa). Características clássicas: prurido após banho quente, eritromelalgia, esplenomegalia, risco de trombose e síndrome de Budd-Chiari. Trata-se com flebotomia, hidroxiureia e ruxolitinibe (inibidor de JAK). - *Doping sanguíneo*: atletas usam EPO recombinante para aumentar a capacidade de transporte de O2, com risco de hiperviscosidade, AVC e IAM. - *Efeitos adversos da EPO recombinante*: hipertensão, tromboembolismo (maior risco de AVC, IAM e TEV ao se almejar Hb alta), aplasia pura de série vermelha (anticorpos anti-EPO, rara) e possível progressão tumoral em pacientes com câncer (advertência em destaque (boxed warning) dos AEE). - *Outros usos*: anemia da quimioterapia, anemia relacionada à zidovudina e anemia da prematuridade. - *Inibidores da prolil-hidroxilase do HIF* (p. ex., daprodustate, roxadustate) são agentes orais que estabilizam o HIF para aumentar a EPO endógena, usados na anemia da DRC.

**Pérolas de alto rendimento** - Altitude: a EPO aumenta em horas a dias, e a exposição crônica leva a aumento da Hb e do 2,3-BPG (desvio para a direita da curva de dissociação da oxi-hemoglobina). - Anemia de doença crônica: a hepcidina está aumentada e a resposta à EPO está diminuída (ferritina alta, TIBC baixa). - Hb fetal e fígado fetal: o fígado é a principal fonte de EPO no feto, e o rim assume após o nascimento. - Exames esperados: a EPO está alta na policitemia secundária (exceto com Hb de alta afinidade ou tumores, em que pode estar normal ou alta), e baixa na PV. Saturação de O2 baixa aponta para causa hipóxica. - Nota: "EPO" também pode designar outros termos fora deste contexto (p. ex., Exclusive Provider Organization em seguros de saúde, ou peroxidase eosinofílica), mas o hormônio é o significado relevante para provas.