GDP

**Estrutura e função:** o GDP é um nucleosídeo de guanina com dois grupos fosfato. É o produto da hidrólise do GTP e o ligante em estado de repouso das proteínas ligadoras de GTP.

**Ciclo da proteína G (sinalização via GPCR):** 1. No estado inativo, a proteína G heterotrimérica (αβγ) tem GDP ligado à Gα. 2. A ligação do ligante ao GPCR faz o receptor atuar como GEF (fator de troca de nucleotídeo de guanina, guanine nucleotide exchange factor). O GDP é liberado e o GTP se liga à Gα. 3. A Gα-GTP se dissocia de βγ e ativa efetores: Gαs ativa a adenilato ciclase (↑AMPc), Gαi a inibe (↓AMPc) e Gαq ativa a fosfolipase C (↑IP3/DAG/Ca²⁺). 4. A atividade GTPásica intrínseca da Gα hidrolisa o GTP em GDP, e o trímero se reagrupa. As proteínas RGS aceleram esse processo.

**Pequenas GTPases monoméricas (Ras, Rho, Rab, Ran, Arf):** - Ras-GDP é inativa e Ras-GTP é ativa. Os GEFs (p. ex., SOS) promovem a troca para GTP. As GAPs (p. ex., neurofibromina, produto do gene NF1) promovem a hidrólise do GTP de volta a GDP. - Mutações oncogênicas de RAS comprometem a atividade GTPásica, de modo que a Ras permanece travada no estado ligado ao GTP. Isso causa sinalização MAPK constitutiva e é comum em cânceres de cólon, pâncreas e pulmão. - A perda de neurofibromina (NF1) remove uma GAP, de modo que a Ras-GTP persiste.

**Toxinas que alteram o ciclo GDP/GTP:** - A toxina colérica ADP-ribosila a Gαs, o que inibe a hidrólise do GTP. A Gαs permanece ativa, então o AMPc aumenta e causa diarreia secretora. - A toxina pertússis ADP-ribosila a Gαi, o que impede a troca de GDP por GTP. A Gαi permanece inativa, então o AMPc aumenta.

**Outros contextos de alto rendimento:** - Tradução: EF-Tu (procariotos) e eEF1α (eucariotos) entregam o aminoacil-tRNA na forma ligada ao GTP. EF-G e eEF2 promovem a translocação. A toxina diftérica e a exotoxina A de Pseudomonas inativam a eEF2. - Tubulina: a β-tubulina ligada ao GTP favorece a polimerização (a capa de GTP), e a tubulina ligada ao GDP favorece a despolimerização (instabilidade dinâmica). - Ciclo de Krebs: a succinil-CoA sintetase (succinato tioquinase) produz GTP (GDP + Pi → GTP) por fosforilação em nível de substrato. Essa é a única etapa de fosforilação em nível de substrato no ciclo do ácido cítrico. - Gliconeogênese: a PEPCK usa GTP para converter oxaloacetato em PEP. - Síntese e recuperação de purinas: IMP → GMP → GDP → GTP. Micofenolato e ribavirina inibem a IMP desidrogenase, o que depleta os nucleotídeos de guanina. - Ras/MAPK, mTOR (Rheb) e transporte nuclear (Ran-GTP) também usam a alternância GDP/GTP.

**Recurso mnemônico:** "GDP = Gone/Dormant/Paused (off); GTP = Go/Turned on/Primed (on)." [GDP = ido/dormente/pausado (desligado); GTP = vai/ligado/preparado (ligado).]

**Significado não clínico:** GDP também pode significar produto interno bruto, uma medida macroeconômica às vezes usada em economia da saúde (p. ex., gasto em saúde como % do PIB). Não é um termo de alto rendimento para provas.