gene SRY

**Base molecular** - Localização: Yp11.3 (braço curto do cromossomo Y). Gene de éxon único. - Produto: proteína SRY = fator determinante do testículo (TDF), um fator de transcrição com caixa HMG que se liga ao DNA e o curva. - Principal alvo a jusante: SOX9 (regulado positivamente pelo SRY com o SF1). O SOX9 promove a diferenciação das células de Sertoli e também induz FGF9 e AMH. Sem o SRY, a via padrão é o desenvolvimento ovariano (WNT4, RSPO1, DAX1/NR0B1 e FOXL2 sustentam a via ovariana).

**Sequência do desenvolvimento masculino normal** 1. O SRY é expresso na gônada bipotencial por volta das semanas 6-7 de gestação. 2. As células de Sertoli se desenvolvem e secretam hormônio anti-Mülleriano (AMH, também chamado MIS). O AMH causa regressão ipsilateral dos ductos paramesonéfricos (de Müller) (útero, tubas uterinas, porção superior da vagina). 3. As células de Leydig secretam testosterona, que estimula os ductos mesonéfricos (de Wolff) a formarem o epidídimo, o ducto deferente, as vesículas seminais e os ductos ejaculatórios. 4. A di-hidrotestosterona (DHT, produzida a partir da testosterona pela 5-alfa-redutase) promove o desenvolvimento da genitália externa (pênis, escroto, próstata).

**Correlações clínicas (alto rendimento)** - **Síndrome de Swyer (disgenesia gonadal completa 46,XY):** mutação ou deleção do SRY. O fenótipo é feminino, com genitália externa normal e útero e tubas presentes (sem AMH), mas com gônadas em fita. Apresenta-se com amenorreia primária e ausência de caracteres sexuais secundários. FSH/LH elevados, estrogênio baixo. A gonadectomia é necessária devido ao alto risco de gonadoblastoma/disgerminoma. Administra-se terapia de reposição hormonal, e a gestação é possível com ovócitos de doadora. - **DDS testicular 46,XX (síndrome de de la Chapelle):** SRY translocado para o cromossomo X ou para um autossomo, geralmente por crossing-over desigual durante a meiose paterna (troca Xp-Yp). O fenótipo é masculino, com testículos pequenos, azoospermia e infertilidade. Pode ocorrer ginecomastia. Não há genes AZF ligados ao Y, portanto não há espermatogênese. Pode se assemelhar à síndrome de Klinefelter. - **Síndrome de Klinefelter (47,XXY):** Possui SRY, portanto o fenótipo é masculino. Disgenesia dos túbulos seminíferos, estatura alta, hipogonadismo e ginecomastia. - **Síndrome de Turner (45,X):** Sem SRY, portanto fenótipo feminino com ovários em fita. - **Hermafroditismo verdadeiro (DDS ovotesticular):** Tecido ovariano e testicular; pode ser devido a mosaicismo ou translocação do SRY. - **Síndrome de insensibilidade androgênica (46,XY):** O SRY é normal e há testículos, portanto o AMH é produzido. O defeito está no receptor de androgênio, resultando em fenótipo externo feminino com vagina em fundo cego e ausência de útero. Não confundir com a síndrome de Swyer, na qual há útero. - **Deficiência de 5-alfa-redutase (46,XY):** O SRY é normal. A DHT baixa leva a genitália ambígua ao nascimento, com virilização na puberdade.

**Pérolas para a prova** - O SRY determina o sexo gonadal. Os hormônios (AMH, testosterona e DHT) determinam o sexo fenotípico/ductal. - Mnemônico: "SRY = Sex-determining Region Y." SRY → SOX9 → células de Sertoli → AMH. - Cariótipo e fenótipo podem ser discordantes. Sempre verificar o SRY e a presença de útero para distinguir Swyer de SIA. - FISH ou PCR para SRY identifica material do Y na investigação de DDS. - Mosaicismo de cromossomos sexuais com material do Y (p. ex., 45,X/46,XY) acarreta risco de gonadoblastoma, por isso a gonadectomia é considerada.