genes supressores de tumor
Resumo
Os genes supressores de tumor codificam proteínas que normalmente inibem a proliferação celular, promovem a apoptose ou reparam o dano ao DNA, prevenindo assim o câncer. Mutações com perda de função em ambos os alelos (seguindo a hipótese dos dois eventos de Knudson) levam à perda dessa função protetora e contribuem para a tumorigênese. Exemplos principais incluem RB1, TP53, APC, BRCA1/2 e NF1.
Detalhes
Os genes supressores de tumor atuam como os 'freios' do ciclo celular, em contraste com os oncogenes, que atuam como os 'aceleradores'. Eles funcionam por vários mecanismos: (1) regulação do ciclo celular (RB1 controla a transição G1-S ao se ligar aos fatores de transcrição E2F; p53 induz p21 para interromper o ciclo em resposta ao dano ao DNA), (2) indução de apoptose (p53 ativa genes pró-apoptóticos como BAX quando o dano ao DNA é irreparável), (3) reparo do DNA (BRCA1/2 reparam quebras de fita dupla por recombinação homóloga; os genes de reparo de erros de pareamento MLH1/MSH2 corrigem erros de replicação) e (4) regulação de vias de sinalização (APC regula negativamente a sinalização Wnt/β-catenina; NF1 é uma proteína ativadora de GTPase que inativa Ras).
A hipótese dos dois eventos de Knudson explica por que ambos os alelos de um gene supressor de tumor precisam ser inativados para haver perda de função, já que uma cópia funcional geralmente é suficiente para manter a regulação normal. Por isso, as síndromes de câncer hereditárias (p. ex., mutação germinativa de RB1 causando retinoblastoma, mutação germinativa de APC causando PAF, mutações germinativas de BRCA1/2 aumentando o risco de câncer de mama/ovário) se manifestam com cânceres em idade mais jovem e, com frequência, bilaterais/multifocais, pois é necessário apenas um 'evento' somático adicional. Em contraste, os cânceres esporádicos exigem duas mutações somáticas, o que é estatisticamente menos provável e ocorre mais tarde na vida.
Genes supressores de tumor clinicamente importantes e síndromes associadas: - RB1: Retinoblastoma, osteossarcoma - TP53 ("guardião do genoma"): Síndrome de Li-Fraumeni; gene mais frequentemente mutado em todos os cânceres humanos - APC: Polipose adenomatosa familiar, câncer colorretal - BRCA1/BRCA2: Câncer de mama e ovário hereditário - NF1/NF2: Neurofibromatose tipo 1/2 - VHL: Doença de von Hippel-Lindau (carcinoma de células renais, hemangioblastomas, feocromocitoma) - MLH1/MSH2 (genes de reparo de erros de pareamento): Síndrome de Lynch (HNPCC) - WT1: Tumor de Wilms - PTEN: Síndrome de Cowden
A perda da função supressora de tumor pode ocorrer por mutações pontuais, deleções, silenciamento epigenético (hipermetilação do promotor) ou perda de heterozigosidade (LOH). Compreender essas vias é essencial para o aconselhamento genético, os protocolos de rastreamento do câncer e as terapias direcionadas (p. ex., inibidores de PARP em cânceres com mutação de BRCA exploram a letalidade sintética).
Fontes
- First Aid for the USMLE Step 1
- Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease
- Pathoma: Fundamentals of Pathology (Husain)
- Molecular Biology of the Cell (Alberts et al.)
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