hepatite medicamentosa

**Definição e diagnóstico:** A DILI é um diagnóstico de exclusão. Critérios típicos: ALT >5x o LSN, ou FA >2x o LSN, ou ALT >3x o LSN com bilirrubina >2x o LSN, com relação temporal compatível com o medicamento. Excluir hepatite viral (HAV, HBV, HCV, HEV), hepatite autoimune, álcool, isquemia, obstrução biliar e doença de Wilson. A melhora após a suspensão do medicamento (dechallenge) apoia o diagnóstico. A razão R = (ALT/LSN) ÷ (FA/LSN) classifica o padrão: R ≥5 hepatocelular, R ≤2 colestático e 2–5 misto.

**Mecanismos:** 1. **Intrínseco (dose-dependente, previsível):** O paracetamol é o exemplo clássico. Em doses tóxicas, as vias de glicuronidação e sulfatação saturam. A CYP2E1 passa então a produzir NAPQI, e a depleção de glutationa leva à necrose centrolobular (zona 3). Outros exemplos: amiodarona, metotrexato, niacina e *Amanita phalloides* (uma toxina, e não um medicamento). 2. **Idiossincrásico (independente da dose, imprevisível):** Imunomediado (hipersensibilidade) ou metabólico. As características de hipersensibilidade incluem febre, exantema e eosinofilia, como com fenitoína, sulfonamidas e alopurinol. A idiossincrasia metabólica é observada com isoniazida (acetiladores lentos), valproato e halotano. Amoxicilina-clavulanato é a causa mais comum de DILI idiossincrásica no Ocidente. Existem associações com HLA (p. ex., HLA-B*57:01 com flucloxacilina).

**Padrões e principais associações medicamentosas (alto rendimento):** - **Hepatocelular (↑↑ AST/ALT):** paracetamol, isoniazida, rifampicina, pirazinamida, halotano, valproato, cetoconazol, estatinas (leve), metildopa, nevirapina e amiodarona. - **Colestático (↑↑ FA, ↑ bilirrubina):** esteroides anabolizantes, contraceptivos orais/estrogênios, eritromicina e macrolídeos, clorpromazina, amoxicilina-clavulanato e ceftriaxona (lama biliar). - **Misto:** fenitoína, carbamazepina, sulfonamidas e captopril. - **Esteatose/microvesicular:** valproato, tetraciclinas, amiodarona e inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRN, por toxicidade mitocondrial). - **Hepatite granulomatosa:** alopurinol, quinidina, hidralazina e sulfonamidas. - **Lesão vascular:** contraceptivos orais (Budd-Chiari) e síndrome de obstrução sinusoidal por alcaloides pirrolizidínicos e quimioterapia (p. ex., bussulfano, ciclofosfamida). - **Tumores:** contraceptivos orais e esteroides anabolizantes estão associados ao adenoma hepático. O cloreto de vinila está associado ao angiossarcoma. - **DILI semelhante à autoimune:** nitrofurantoína, minociclina, metildopa e hidralazina. - **Crônica ou fibrose:** metotrexato (fibrose e cirrose) e excesso de vitamina A (hiperplasia das células estreladas).

**Apresentação clínica:** Frequentemente assintomática, com elevação de enzimas detectada incidentalmente. Os pacientes sintomáticos apresentam fadiga, náuseas, dor no hipocôndrio direito, icterícia, colúria e prurido (colestático). Características de hipersensibilidade sugerem causa imunomediada. **Lei de Hy:** lesão hepatocelular com icterícia (ALT >3x o LSN mais bilirrubina >2x o LSN, sem elevação significativa de FA) tem mortalidade de cerca de 10% e prediz risco de insuficiência hepática aguda. A insuficiência hepática aguda é marcada por encefalopatia e INR >1,5.

**Tratamento:** - Suspender imediatamente o medicamento causador. Esta é a medida mais importante. - **Overdose de paracetamol:** a N-acetilcisteína (NAC) repõe a glutationa. Usar o nomograma de Rumack-Matthew (4–24 h após uma ingestão aguda única) para orientar o tratamento. A NAC é mais eficaz em até 8 h, mas ainda deve ser administrada se a apresentação for tardia ou se o horário da ingestão for desconhecido. - Cuidados de suporte. Corticosteroides podem ser usados na DILI por hipersensibilidade ou semelhante à autoimune. Ursodiol ou colestiramina podem ser usados para o prurido nos casos colestáticos. - Avaliação para transplante hepático na insuficiência hepática aguda (critérios do King's College). - **Isoniazida:** monitorar as provas de função hepática e administrar piridoxina (B6) para prevenir neuropatia. Suspender o tratamento se ALT >3x o LSN com sintomas ou >5x o LSN sem sintomas. - Evitar nova exposição (rechallenge) a medicamentos que causaram lesão grave ou do tipo hipersensibilidade.

**Fatores de risco:** Idade avançada, uso crônico de álcool (induz a CYP2E1 e depleta a glutationa), desnutrição ou jejum, hepatopatia preexistente, polifarmácia e indutores de CYP, como rifampicina, fenitoína e fenobarbital. O sexo feminino é fator de risco para algumas reações idiossincrásicas (p. ex., halotano, nitrofurantoína). Crianças estão em risco com valproato.

**Pérolas para provas:** - AST:ALT >2:1 sugere hepatite alcoólica, enquanto ALT/AST muito elevadas (>1000) sugerem paracetamol, isquemia ou hepatite viral. - A hepatite por halotano se apresenta com febre e icterícia dias após a exposição, com risco em caso de nova exposição. - A amiodarona pode causar tanto lesão aguda quanto fosfolipidose crônica, com corpúsculos de Mallory na biópsia. - A hepatotoxicidade da isoniazida é maior em acetiladores lentos e em etilistas. - Lembre-se de perguntar sobre fitoterápicos e suplementos dietéticos (extrato de chá verde, kava e suplementos para musculação são causas comuns).