Herceptin

O trastuzumabe é um anticorpo monoclonal que se liga ao domínio extracelular do HER2 (receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano), um receptor tirosina quinase superexpresso em ~20-25% dos cânceres de mama devido à amplificação do gene ERBB2. A superexpressão de HER2 promove aumento da proliferação celular e está associada a comportamento tumoral mais agressivo. O trastuzumabe atua por múltiplos mecanismos: bloqueio da dimerização do HER2 e da sinalização a jusante (vias PI3K/AKT e MAPK), indução de citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) e prevenção da clivagem do receptor HER2. O uso clínico exige a confirmação de positividade para HER2 por imuno-histoquímica (IHC 3+) ou por amplificação na hibridização in situ por fluorescência (FISH), pois apenas os tumores HER2-positivos respondem. É usado tanto no contexto adjuvante quanto no metastático do câncer de mama, frequentemente combinado com quimioterapia (p. ex., paclitaxel), e também nos cânceres gástricos/da junção gastroesofágica HER2-positivos. Um efeito adverso fundamental é a cardiotoxicidade, que se manifesta como cardiomiopatia dilatada reversível com redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE), distinta da cardiotoxicidade irreversível e dose-dependente observada com antraciclinas como a doxorrubicina. Acredita-se que isso resulte do bloqueio da sinalização de reparo/sobrevida mediada por HER2 nos cardiomiócitos, que é importante durante o estresse cardíaco (p. ex., após o uso de antraciclinas). Devido a esse risco cardiotóxico sobreposto, a combinação com antraciclinas exige monitorização cardíaca cuidadosa (ecocardiografia/cintilografia MUGA) antes e durante o tratamento. Outros efeitos adversos incluem reações infusionais, toxicidade pulmonar e, raramente, oligoidrâmnio/problemas renais fetais se usado durante a gestação. O trastuzumabe representa um exemplo clássico de terapia oncológica direcionada/de precisão que explora uma alteração molecular específica (amplificação de HER2) para maior eficácia e define um conceito importante cobrado no USMLE: distinguir a cardiotoxicidade induzida por trastuzumabe (reversível) da induzida por antraciclinas (irreversível).