hipótese de Knudson

ORIGEM: Alfred Knudson (1971) analisou a incidência e a idade de início do retinoblastoma. Os casos hereditários se apresentavam mais cedo e eram frequentemente bilaterais e multifocais. Os casos esporádicos se apresentavam mais tarde e eram unilaterais e unifocais. Ele propôs que são necessários dois "eventos" ("hits").

MECANISMO: - Os genes supressores tumorais (p. ex., RB1, TP53, APC, NF1, NF2, BRCA1/2, VHL, WT1, PTEN) são recessivos em nível celular. Um alelo funcional é suficiente para preservar a função, de modo que os dois alelos precisam ser perdidos. - Hereditário: o primeiro evento é uma mutação germinativa presente em todas as células. Basta apenas mais um evento somático em qualquer célula suscetível, de modo que o risco de tumor é muito alto (penetrância quase completa para o RB1). A síndrome é herdada com padrão autossômico dominante, embora o mecanismo seja recessivo em nível celular. - Esporádico: são necessários dois eventos somáticos independentes na mesma célula. Isso é raro, de modo que o início é mais tardio e os tumores são unilaterais e solitários.

MECANISMOS DO SEGUNDO EVENTO: - Perda de heterozigosidade (LOH): deleção, não disjunção mitótica, recombinação mitótica ou conversão gênica. A célula perde o alelo normal e fica com o alelo mutante. - Mutação pontual ou de mudança do quadro de leitura (frameshift) do alelo remanescente. - Hipermetilação do promotor (silenciamento epigenético).

RETINOBLASTOMA (exemplo clássico): - O RB1 está no cromossomo 13q14. Sua proteína, a Rb hipofosforilada, se liga ao E2F e bloqueia a transição G1→S. A perda de Rb elimina esse ponto de checagem, de modo que o ciclo celular prossegue sem controle. - Apresenta-se em crianças com leucocoria (reflexo pupilar branco) e estrabismo. - O retinoblastoma hereditário costuma ser bilateral. Acarreta maior risco de osteossarcoma (importante causa de morte), outros sarcomas e pinealoblastoma ("retinoblastoma trilateral"). A radiação aumenta o risco de segundas neoplasias malignas no campo irradiado. - Histologia: rosetas de Homer-Wright e de Flexner-Wintersteiner.

OUTRAS SÍNDROMES QUE SEGUEM O MODELO DE DOIS EVENTOS: - Li-Fraumeni (TP53): sarcoma, câncer de mama, tumores cerebrais, leucemia, carcinoma adrenocortical (SBLA). - Polipose adenomatosa familiar (APC, 5q21): centenas a milhares de pólipos colônicos com progressão para câncer de cólon em quase 100%. - NF1 (17q) e NF2 (22q). - Von Hippel-Lindau (VHL, 3p): hemangioblastomas, carcinoma de células renais bilateral, feocromocitoma. - BRCA1/2: câncer de mama e de ovário. - Tumor de Wilms (WT1, 11p13).

CONTRASTES E RESSALVAS DE ALTO RENDIMENTO: - Os oncogenes (p. ex., RAS, MYC, RET) têm ganho de função e atuam de forma dominante em nível celular, de modo que um alelo mutado é suficiente. Eles não seguem o modelo de dois eventos. - A haploinsuficiência e os efeitos dominantes negativos (p. ex., alguns mutantes de TP53) podem modificar o modelo estrito de dois eventos. - Portadores de mutação germinativa têm um "primeiro evento" em todas as células, o que explica a doença multifocal ou bilateral e a idade de início precoce. - O teste genético e o aconselhamento são importantes nos casos hereditários. Os filhos de um portador têm 50% de chance de herdar a mutação. - Conceito relacionado: a LOH é um mecanismo que pode converter um portador heterozigoto em uma célula sem alelo funcional.