HNPCC

**Genética/Fisiopatologia:** Mutação germinativa autossômica dominante em um gene de reparo de erros de pareamento do DNA: MLH1 (mais comum, junto com MSH2), MSH2, MSH6, PMS2. Deleções de EPCAM podem silenciar o MSH2. O MMR normalmente corrige erros de pareamento de pares de bases e alças de inserção/deleção geradas pela DNA polimerase durante a replicação. A perda de função (mecanismo de "dois golpes" [two-hit], com segundo golpe em células somáticas) leva ao acúmulo de erros em sequências repetitivas curtas (microssatélites) = instabilidade de microssatélites (MSI-alta). Os genes afetados incluem o receptor II do TGF-beta e o BAX, que impulsionam a carcinogênese. Distinta da via APC/instabilidade cromossômica (FAP, CCR esporádico) e da via CIMP/BRAF (tumores MSI esporádicos por hipermetilação do promotor de MLH1).

**Características clínicas:** - Câncer colorretal em idade jovem (média ~45 anos), predominantemente do lado direito (cólon proximal/ascendente), frequentemente mucinoso, pouco diferenciado, com infiltrado linfocitário; os adenomas progridem rapidamente para carcinoma (sequência adenoma-carcinoma acelerada). Poucos pólipos (não centenas, como na FAP). - Cânceres extracolônicos: endométrio (o extracolônico mais comum; risco ao longo da vida de ~40-60% em mulheres, pode ser o câncer sentinela), ovário, estômago, intestino delgado, urotelial/ureter/pelve renal, hepatobiliar, pâncreas, cérebro (glioblastoma; variante de Turcot), adenoma/carcinoma sebáceo e ceratoacantoma (variante de Muir-Torre).

**Diagnóstico:** - Critérios clínicos: Amsterdam II (regra "3-2-1" ou 3-3-2): ≥3 familiares com câncer associado à síndrome de Lynch, ≥2 gerações sucessivas, ≥1 diagnosticado com <50 anos, um deles parente de primeiro grau dos outros dois, FAP excluída. As diretrizes de Bethesda revisadas orientam a testagem tumoral. - Rastreamento tumoral universal de amostras de CCR (e de endométrio): imuno-histoquímica (IHC) para proteínas do MMR e/ou PCR para MSI. Se houver perda de MLH1: testar a mutação BRAF V600E ou a hipermetilação do promotor de MLH1; presente = esporádico, ausente = suspeitar de Lynch → teste germinativo.

**Manejo/rastreamento:** - Colonoscopia a cada 1-2 anos a partir dos 20-25 anos (ou 2-5 anos antes do diagnóstico do familiar mais jovem). - Mulheres: considerar biópsia de endométrio/ultrassonografia transvaginal; histerectomia profilática e salpingo-ooforectomia bilateral após a conclusão da prole. - Endoscopia digestiva alta para vigilância de câncer gástrico (considerar teste para H. pylori), vigilância com exame de urina em algumas diretrizes. - A quimioprevenção com aspirina tem evidência de redução do risco de CCR. - Tumores MSI-alta/dMMR respondem bem a inibidores de checkpoint imunológico (pembrolizumabe, nivolumabe) devido à alta carga de neoantígenos. - Tratamento do CCR: cirurgia, frequentemente colectomia subtotal devido ao risco metacrônico.

**Pontos-chave para provas:** HNPCC = defeito de MMR, MSI, cólon proximal, jovem, poucos pólipos. FAP = mutação de APC (cromossomo 5q), centenas a milhares de pólipos, quase 100% de CCR até os 40 anos. O câncer de endométrio é a neoplasia extracolônica mais comum. Comparar: Peutz-Jeghers (STK11, hamartomas, pigmentação mucocutânea), polipose associada ao MUTYH (autossômica recessiva, reparo por excisão de bases, transversões G:C→T:A), Gardner (FAP + osteomas, tumores desmoides, cistos epidermoides).