inibidor de PCSK9

**Mecanismo** - A PCSK9 (proproteína convertase subtilisina/kexina tipo 9) é uma serina protease produzida principalmente pelos hepatócitos e secretada no plasma. Ela se liga ao receptor de LDL (LDLR) na superfície do hepatócito. O complexo LDLR-PCSK9 é internalizado e enviado ao lisossomo para degradação, em vez de ser reciclado para a superfície celular. - Menos LDLR na superfície significa menor depuração de LDL-C e maior LDL-C plasmático. - Os inibidores de PCSK9 impedem essa degradação. Mais LDLR são reciclados para a superfície, de modo que a captação hepática de LDL aumenta e o LDL-C plasmático diminui. - As estatinas aumentam a expressão de PCSK9 como efeito colateral da ativação de SREBP-2. Isso atenua seu efeito e é parte da justificativa para combinar os dois.

**Agentes** - *Evolocumabe (Repatha)* e *alirocumabe (Praluent)* são anticorpos monoclonais totalmente humanos que se ligam à PCSK9 circulante. São administrados por via subcutânea a cada 2-4 semanas (alirocumabe a cada 2 semanas [q2] ou a cada 4 semanas [q4]; evolocumabe a cada 2 semanas [q2] ou mensalmente). - *Inclisirana (Leqvio)* é um RNA pequeno de interferência (siRNA) que degrada o mRNA da PCSK9 nos hepatócitos, bloqueando assim a síntese de PCSK9 em vez de se ligar à proteína. É administrada por via subcutânea no dia 0, aos 3 meses e depois a cada 6 meses. - Inibidores orais de PCSK9 mais novos (p. ex., enlicitida) estão em fase avançada de desenvolvimento. Não espere vê-los nas provas ainda.

**Eficácia** - O LDL-C cai cerca de 50-60% além do efeito da estatina. - Os estudos FOURIER (evolocumabe) e ODYSSEY OUTCOMES (alirocumabe, pós-SCA) mostraram redução de MACE (IAM, AVC, revascularização coronariana). Nenhum dos dois mostrou redução clara da mortalidade cardiovascular.

**Indicações** - Hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HFHe). - Hipercolesterolemia familiar homozigótica (HFHo). O evolocumabe só funciona se houver alguma função residual do LDLR; portanto, pacientes com mutações nulas (receptor-negativas) respondem mal. - DCVAS clínica com LDL-C ainda acima da meta apesar de estatina na dose máxima tolerada mais ezetimiba. - Intolerância a estatinas.

**Efeitos adversos** - Reações no local da injeção, nasofaringite ou sintomas de vias aéreas superiores e mialgias ou sintomas gripais. - Reações de hipersensibilidade raras. - As preocupações com efeitos neurocognitivos não se confirmaram (subestudo EBBINGS). - Não há sinal significativo de hepatotoxicidade ou miopatia, e não é necessário ajuste de dose na insuficiência renal.

**Associações principais (alto rendimento)** - *Mutações com ganho de função da PCSK9* causam um fenótipo de hipercolesterolemia familiar autossômico dominante, com LDL-C elevado e DCVAS precoce. As outras causas de HF são mutações do LDLR (mais comum) e defeitos da ApoB-100 (ApoB-100 defeituosa familiar). - *Mutações com perda de função da PCSK9* resultam em LDL-C muito baixo (~40% em algumas populações) e proteção por toda a vida contra doença coronariana. Essa é a validação genética dessa classe de fármacos. - *Classes hipolipemiantes relacionadas:* - As estatinas inibem a HMG-CoA redutase. - A ezetimiba bloqueia a NPC1L1 na borda em escova intestinal. - O ácido bempedoico inibe a ATP citrato liase. - Sequestradores de ácidos biliares (p. ex., colestiramina). - A lomitapida inibe a MTP e é usada na HFHo. Causa esteatose hepática e efeitos gastrointestinais. - O mipomerseno é um oligonucleotídeo antisense contra a ApoB-100 (hepatotoxicidade). - Como os anticorpos monoclonais são proteínas, não são metabolizados pelo CYP450. Não têm interações medicamentosas significativas e não precisam de ajuste hepático ou renal.

**Pérola para prova:** Um paciente com hipercolesterolemia familiar e LDL-C persistentemente alto apesar de estatina de alta intensidade mais ezetimiba deve iniciar um inibidor de PCSK9. Escolha outro agente, como a lomitapida, se a questão descrever HFHo com ausência de função do LDLR.