inibidor de SGLT2

**Mecanismo:** O SGLT2 está localizado na membrana apical do túbulo contorcido proximal inicial (segmentos S1/S2) e reabsorve ~90% da glicose filtrada (acoplada ao Na+). Sua inibição reduz o limiar renal de glicose, produzindo glicosúria (~60-80 g/dia), diurese osmótica e natriurese leve. A ação é independente da insulina, de modo que o risco de hipoglicemia é baixo em monoterapia. O SGLT1 (no TCP distal/segmento S3 e no intestino) reabsorve os ~10% restantes.

**Fármacos:** Empagliflozina, dapagliflozina, canagliflozina, ertugliflozina (a sotagliflozina é um inibidor duplo de SGLT1/2).

**Indicações:** - Diabetes mellitus tipo 2: reduz a HbA1c em ~0,5-1%. A eficácia diminui com a redução da TFGe (eGFR). - Insuficiência cardíaca (ICFEr e ICFEp), independentemente do status de diabetes: reduz a hospitalização por IC e a morte CV (EMPA-REG, DAPA-HF, EMPEROR-Reduced/Preserved). - Doença renal crônica (com ou sem diabetes): retarda o declínio da TFGe (eGFR) e a progressão para DRET (CREDENCE, DAPA-CKD, EMPA-KIDNEY). Mecanismo: restaura o feedback tubuloglomerular, causando vasoconstrição da arteríola aferente e reduzindo a pressão intraglomerular. - Benefício em DCVAS no DM2 (redução de MACE).

**Efeitos adversos (alto rendimento):** - Infecções fúngicas genitais (candidíase vulvovaginal, balanite) decorrentes da glicosúria. É o efeito adverso mais comum. - ITUs e, raramente, urossepse. A gangrena de Fournier (fasceíte necrosante do períneo) é rara, mas é um alerta clássico do FDA. - Cetoacidose diabética euglicêmica: mais provável com deficiência de insulina, doença aguda, cirurgia, jejum ou uso de álcool. Suspender o fármaco antes de cirurgia (~3-4 dias). - Depleção de volume, hipotensão ortostática e lesão renal aguda (especialmente com diuréticos de alça, IECA/BRA). - Queda inicial transitória da TFGe (eGFR) (hemodinâmica, esperada). - Canagliflozina: aumento do risco de amputação de membros inferiores e de fratura (CANVAS). - Aumento leve de LDL e do hematócrito. A perda de peso de 2-3 kg e a queda de 3-5 mmHg na PA sistólica são efeitos benéficos.

**Contraindicações/precauções:** DM tipo 1 (risco de CAD), história de CAD, infecções geniturinárias recorrentes, depleção de volume grave e diálise. A eficácia glicêmica é mínima com TFGe (eGFR) <30-45, mas os benefícios cardiorrenais persistem.

**Pérolas para a prova:** - Sufixo "-gliflozina" = inibidor de SGLT2. - Vinheta clínica: uma mulher diabética com candidíase vulvovaginal recorrente, ou um paciente diabético com náuseas e taquipneia, acidose com ânion gap elevado e glicemia quase normal, sugere um inibidor de SGLT2. - O exame de urina mostra glicosúria apesar de glicemia sérica normal. - A glicosúria renal familiar (uma mutação de SGLT2) é um análogo benigno do efeito do fármaco. - Compare com outros agentes: metformina (↓ gliconeogênese hepática, acidose lática), agonistas de GLP-1 (pancreatite, perda de peso, benefício CV), inibidores de DPP-4 (-gliptinas), sulfonilureias (hipoglicemia) e tiazolidinedionas (retenção hídrica, IC).