inibidor irreversível

**Mecanismo:** Os inibidores irreversíveis formam ligações covalentes estáveis com resíduos de aminoácidos no sítio ativo ou próximo a ele (ou, às vezes, ligam-se com tanta firmeza que a dissociação é desprezível). A enzima é inativada de forma permanente. A recuperação da atividade requer a síntese de nova enzima (ou de novas células/plaquetas); assim, a duração do efeito depende da renovação da enzima/célula, e não da meia-vida do fármaco.

**Cinética (Lineweaver-Burk):** - A Vmax diminui porque a enzima funcional é efetivamente removida. - O Km não se altera porque a enzima ativa remanescente tem afinidade normal pelo substrato. - O aumento do substrato não consegue superar a inibição, de modo que o padrão se assemelha ao da inibição não competitiva (as retas se cruzam no eixo x). - Contraste com os inibidores competitivos reversíveis, que aumentam o Km, não alteram a Vmax e são superados por mais substrato. - A inibição costuma ser dependente do tempo, pois se acumula à medida que mais enzima é modificada.

**Inibidores suicidas (baseados no mecanismo):** A enzima processa o inibidor como se fosse substrato, convertendo-o em um intermediário reativo que se liga covalentemente à enzima e a inativa. Exemplos: alopurinol/oxipurinol (xantina oxidase), 5-FU (timidilato sintase via FdUMP), ácido clavulânico/sulbactam/tazobactam (β-lactamase), selegilina/rasagilina (MAO-B), eflornitina (ornitina descarboxilase) e finasterida (5α-redutase).

**Exemplos clínicos de alto rendimento:** - **Ácido acetilsalicílico:** acetila irreversivelmente a COX-1 e a COX-2 (Ser529 na COX-1). As plaquetas não têm núcleo e não conseguem produzir nova COX; assim, o efeito antiplaquetário dura 7–10 dias, até que novas plaquetas sejam produzidas. - **Clopidogrel, prasugrel, nota sobre a classe do ticagrelor:** clopidogrel e prasugrel ligam-se irreversivelmente ao receptor P2Y12 de ADP. O ticagrelor é reversível, razão pela qual pode ter término de efeito mais rápido. - **IBPs (omeprazol etc.):** inibem irreversivelmente a H+/K+ ATPase das células parietais gástricas. A secreção ácida só retorna após a formação de novas bombas. - **β-lactâmicos (penicilinas, cefalosporinas):** acilam covalentemente a transpeptidase (proteína ligadora de penicilina), bloqueando a ligação cruzada do peptidoglicano. - **Dissulfiram:** inibe a aldeído desidrogenase, causando acúmulo de acetaldeído com o álcool. - **Inibidores da MAO (fenelzina, tranilcipromina, isocarboxazida):** inibidores irreversíveis não seletivos da MAO. Os riscos incluem crise hipertensiva com tiramina e síndrome serotoninérgica. Aguardar cerca de 2 semanas após a suspensão antes de iniciar um ISRS, pois é preciso sintetizar nova enzima. - **Organofosforados (paration, malation, sarin):** fosforilam covalentemente a acetilcolinesterase. O "envelhecimento" (aging) da ligação a torna permanente. Tratar com atropina e pralidoxima (que regenera a enzima antes do envelhecimento). - **Fomepizol vs. etanol:** são inibidores competitivos, não irreversíveis (contraste útil). - **Outros:** a varfarina NÃO é um inibidor irreversível nesse sentido (é um inibidor reversível da VKORC1). O metotrexato é um inibidor competitivo reversível da DHFR. Metais pesados (chumbo, arsênio) podem inibir enzimas de forma irreversível, como o chumbo sobre a ferroquelatase e a ALA desidratase. O cianeto inibe a citocromo oxidase (complexo IV), e o fluoroacetato inibe a aconitase.

**Implicações farmacológicas:** - O efeito clínico persiste além dos níveis plasmáticos do fármaco. A duração farmacodinâmica é determinada pela taxa de ressíntese da enzima. - A dosagem pode ser pouco frequente (p. ex., IBP uma vez ao dia, ácido acetilsalicílico em dose baixa uma vez ao dia). - A toxicidade pode ser prolongada e difícil de reverter. A reversão pode exigir nova enzima (ou transfusão de plaquetas em caso de sangramento por ácido acetilsalicílico/inibidor de P2Y12). - A potência é descrita por kinact/KI, e não por um simples IC50 ou Ki.

**Dica de prova:** Se uma questão descreve um fármaco cujo efeito persiste após sua eliminação, com Vmax diminuída e Km inalterado que não é superado por mais substrato, pense em inibidor irreversível (covalente). A recuperação requer a síntese de nova enzima.