íntron

Íntrons (sequências intervenientes) são segmentos de DNA/RNA dentro de genes eucarióticos que interrompem os éxons codificadores de proteínas. Durante a transcrição, a RNA polimerase II produz o RNA nuclear heterogêneo (hnRNA/pré-mRNA), que contém tanto éxons quanto íntrons. O spliceossomo, composto por pequenas ribonucleoproteínas nucleares (snRNPs: U1, U2, U4, U5, U6) e proteínas associadas, reconhece sequências conservadas nas bordas dos íntrons: o sítio doador GU na extremidade 5', o sítio aceptor AG na extremidade 3' e uma adenosina interna do ponto de ramificação. O splicing ocorre por meio de duas reações de transesterificação que formam um intermediário em laço (lariat), excisando o íntron e ligando os éxons adjacentes.

Relevância clínica: mutações nos sítios de splicing (p. ex., que rompem as sequências consenso GU-AG) podem causar salto de éxon (exon skipping) ou retenção de íntron, levando a mRNA aberrante e doença; exemplos clássicos incluem certas formas de beta-talassemia (mutações nos sítios de splicing do gene da beta-globina) e alguns casos de fibrose cística. O splicing alternativo (inclusão/exclusão diferencial de éxons) é um mecanismo fundamental para gerar diversidade proteica a partir de um número limitado de genes e é regulado por fatores de splicing; sua desregulação está implicada em cânceres e doenças neurodegenerativas (p. ex., splicing da tau na demência frontotemporal).

Os íntrons também têm papéis regulatórios: alguns contêm elementos enhancer, microRNAs ou snoRNAs. O número e o tamanho dos íntrons variam amplamente entre genes e organismos; os procariotos geralmente não têm íntrons (seus genes costumam ser contínuos), uma característica distintiva fundamental em relação à estrutura gênica eucariótica, cobrada em provas. Compreender os limites íntron/éxon é essencial para interpretar mutações genéticas classificadas como mutações de sítio de splicing versus mutações missense/nonsense, o que é frequentemente cobrado em questões de genética do USMLE.