levodopa-carbidopa

**Mecanismo** - A levodopa é um precursor da dopamina. É absorvida no intestino delgado proximal e atravessa a BHE por meio do transportador de aminoácidos neutros grandes. No SNC, é descarboxilada a dopamina pela DOPA descarboxilase (descarboxilase de L-aminoácidos aromáticos) nos neurônios nigroestriatais remanescentes. Isso repõe a dopamina estriatal perdida pela degeneração da parte compacta da substância negra. - A própria dopamina não atravessa a BHE, por isso se administra levodopa. - A carbidopa inibe a DOPA descarboxilase periférica e NÃO atravessa a BHE. Benefícios: (1) necessidade de dose de levodopa cerca de 4 a 5 vezes menor, (2) menos dopamina periférica, o que reduz náuseas/vômitos (pela zona de gatilho quimiorreceptora da área postrema, que fica fora da BHE), taquicardia/arritmias e hipotensão ortostática, e (3) níveis no SNC mais previsíveis.

**Contexto fisiopatológico (doença de Parkinson)** - Perda de neurônios dopaminérgicos na parte compacta da substância negra, com corpúsculos de Lewy (alfa-sinucleína) na anatomia patológica. - A redução da dopamina leva a menor ativação da via direta (D1) e maior inibição da via indireta (D2). O resultado é menor ativação do córtex motor e bradicinesia. - Características clássicas: TRAP (Tremor de repouso, Rigidez [roda denteada], Acinesia/bradicinesia, instabilidade Postural), além de marcha arrastada, fácies em máscara e micrografia.

**Efeitos adversos** - Precoces: náuseas, vômitos, hipotensão ortostática (reduzida pela carbidopa), sonhos vívidos e sonolência. - A longo prazo (geralmente após 5 anos ou mais): - Discinesias (movimentos coreoatetóticos, distonia) por efeito de pico de dose. - Fenômeno de "wearing-off" (os sintomas retornam antes da próxima dose). - Flutuações "on-off" (mudanças súbitas e imprevisíveis da função motora). - Neuropsiquiátricos: alucinações, psicose, confusão, problemas de controle de impulsos (mais comuns com agonistas dopaminérgicos). - Trate a psicose induzida por levodopa com pimavanserina (agonista inverso de 5-HT2A) ou quetiapina/clozapina. Evite antipsicóticos típicos, que pioram o parkinsonismo.

**Interações medicamentosas / pontos importantes** - A proteína da dieta (aminoácidos neutros grandes) compete pela absorção e pelo transporte pela BHE, portanto administre o fármaco 30 a 60 minutos antes das refeições. - Inibidores não seletivos da MAO são contraindicados pelo risco de crise hipertensiva. Inibidores seletivos da MAO-B (selegilina, rasagilina) são aceitos e usados como adjuvantes. - A piridoxina (B6) em doses altas aumenta a descarboxilação periférica da levodopa quando ela é administrada sem carbidopa. A carbidopa elimina em grande parte esse problema. - A carbidopa não previne efeitos centrais, como discinesias ou psicose. - Antipsicóticos e metoclopramida (bloqueadores de D2) antagonizam seu efeito. - O efeito colateral mais comum quando a carbidopa é inadequada é a náusea. A domperidona (não disponível nos EUA) é um antagonista periférico de D2 usado para isso. - A suspensão abrupta pode precipitar uma síndrome semelhante à síndrome neuroléptica maligna (síndrome de parkinsonismo-hiperpirexia).

**Adjuvantes da levodopa-carbidopa (para reduzir o tempo "off")** - Inibidores da COMT (entacapona, tolcapona [hepatotóxica], opicapona) bloqueiam a degradação periférica da levodopa em 3-O-metildopa, o que prolonga sua meia-vida. - Inibidores da MAO-B (selegilina, rasagilina, safinamida) reduzem a degradação central da dopamina. - Agonistas dopaminérgicos (pramipexol, ropinirol [não derivado do ergot], bromocriptina [derivado do ergot]). - Amantadina (ajuda nas discinesias). - Anticolinérgicos (benzatropina, triexifenidil), principalmente para o tremor em pacientes mais jovens. - Estimulação cerebral profunda (núcleo subtalâmico ou globo pálido interno) para flutuações motoras refratárias.

**Dicas para a prova** - A levodopa é o fármaco mais eficaz, mas costuma ser postergada em pacientes mais jovens pelo risco de complicações motoras. Agonistas dopaminérgicos às vezes são iniciados primeiro nesse grupo. - Em paciente idoso com comprometimento funcional importante, levodopa-carbidopa é a primeira linha. - Saiba quais efeitos colaterais a carbidopa previne (periféricos) e quais não previne (centrais). - As formulações incluem liberação imediata, liberação controlada, orodispersível, suspensão enteral (Duopa, por infusão jejunal) e formulações de infusão subcutânea para doença avançada.