lipoproteína(a)

**Estrutura** - Partícula semelhante à LDL (núcleo rico em colesterol, apoB-100) mais apolipoproteína(a) ligada por uma ligação dissulfeto. - A apo(a) é estruturalmente homóloga ao plasminogênio. Tem múltiplas repetições do kringle IV (especialmente KIV-2) e um domínio de protease inativo. - Sintetizada no fígado. O gene LPA está no cromossomo 6q26-27. - O tamanho da apo(a), determinado pelo número de repetições de KIV-2, é inversamente relacionado ao nível plasmático. Menos repetições resultam em isoforma menor e Lp(a) mais alta.

**Fisiopatologia (por que é aterogênica e trombogênica)** 1. Semelhante à LDL: deposita colesterol na íntima e promove a formação de células espumosas. 2. Transporta fosfolipídios oxidados (OxPL), que são pró-inflamatórios e promovem disfunção endotelial, inflamação da placa e calcificação valvar. 3. Mimetismo do plasminogênio: compete com o plasminogênio, o que prejudica a fibrinólise (pró-trombótica). O efeito sobre o tromboembolismo venoso é mais fraco e menos consistente do que sobre a doença arterial.

**Significado clínico** - Estudos de randomização mendeliana e genéticos sustentam um papel causal em: - DCVA precoce (IAM, DAP) - AVC isquêmico - Estenose calcífica da valva aórtica - Possivelmente insuficiência cardíaca - A Lp(a) elevada é comum (~20% das pessoas). O limiar habitual é ≥50 mg/dL (≥125 nmol/L). Trata-se de um "fator de aumento de risco" na diretriz de colesterol da AHA/ACC de 2018. Indivíduos negros tendem a ter níveis mais altos. - Considere dosar uma vez na vida nestes pacientes: - DCVA precoce - História familiar de DCVA precoce ou de Lp(a) alta - Hipercolesterolemia familiar - DCVA recorrente apesar de terapia ideal com estatina - Estenose aórtica calcífica - Os níveis são estáveis ao longo da vida e, em grande parte, não são modificáveis pelo estilo de vida. - Ressalva de interpretação: o LDL-C medido ou calculado inclui o colesterol transportado na Lp(a); assim, o LDL-C pode ser superestimado e o "LDL resistente à estatina" pode refletir Lp(a) alta.

**Manejo** - Ainda não há terapia aprovada específica para Lp(a). O manejo consiste em redução agressiva de todos os outros fatores de risco, especialmente do LDL-C (estatina de alta intensidade, ezetimiba, inibidor de PCSK9). - As estatinas não reduzem a Lp(a) e podem aumentá-la discretamente. - Fármacos que reduzem a Lp(a): - Inibidores de PCSK9 (~20-30%) - Niacina (~20-30%), mas sem benefício clínico demonstrado e não mais recomendada para essa finalidade - Aférese de lipoproteínas (usada em pacientes selecionados de alto risco) - Mipomersena e lomitapida (usadas na HFHo) a reduzem de forma modesta. - Agentes em investigação: - Pelacarsena (oligonucleotídeo antisenso) - Olpasirana e lepodisirana (siRNA) - Muvalaplina (pequena molécula oral) - Eles reduzem a Lp(a) em ~80-95%. Ensaios de desfechos cardiovasculares (p. ex., Lp(a)HORIZON para pelacarsena, OCEAN(a)-Outcomes para olpasirana) estão em andamento ou foram recentemente divulgados; portanto, verifique a situação atual.

**Pontos de alto rendimento para provas** - Apo(a) "semelhante ao plasminogênio" significa aterogênica mais pró-trombótica. - Determinada geneticamente e sem resposta a dieta ou exercício. - Pense nela em paciente jovem com DAC precoce e LDL normal ou apenas discretamente elevado, ou com história familiar de IAM precoce. - Dosar uma vez. A Lp(a) elevada é um fator de aumento de risco que favorece uma redução mais agressiva do LDL.