lipoxigenase

**Via do ácido araquidônico** - Os fosfolipídios de membrana são clivados pela fosfolipase A2 para liberar ácido araquidônico. Os corticosteroides inibem a PLA2 (via lipocortina/anexina-1), o que bloqueia tanto a via da COX quanto a da LOX. - A ciclo-oxigenase (COX-1/COX-2) produz prostaglandinas, prostaciclina e tromboxano. - A lipoxigenase produz leucotrienos e lipoxinas.

**5-Lipoxigenase (5-LOX)** - Localizada nos leucócitos (neutrófilos, eosinófilos, mastócitos, macrófagos, basófilos). - Requer a FLAP (proteína ativadora da 5-lipoxigenase) e Ca2+. - Etapas: ácido araquidônico → 5-HPETE → LTA4. - O LTA4 é então convertido em: - LTB4 (via LTA4 hidrolase). É um potente quimioatraente de neutrófilos que também promove adesão. - LTC4 → LTD4 → LTE4 (os leucotrienos cisteínicos, antigamente chamados de "substância de reação lenta da anafilaxia"). Causam broncoconstrição, aumento da permeabilidade vascular e secreção de muco, e atuam nos receptores CysLT1.

**Outras lipoxigenases** - A 12-LOX (plaquetas) produz 12-HETE. - A 15-LOX produz 15-HETE e, juntamente com a 5-LOX, lipoxinas (LXA4, LXB4). As lipoxinas são anti-inflamatórias e pró-resolução. As lipoxinas desencadeadas pela aspirina se formam após a acetilação da COX-2.

**Importância clínica** - **Asma:** Os leucotrienos cisteínicos promovem a broncoconstrição. - A zileutona inibe a 5-LOX. É hepatotóxica, portanto deve-se monitorar as provas de função hepática. - O montelucaste e o zafirlucaste bloqueiam os receptores CysLT1. O montelucaste é útil na doença respiratória exacerbada por aspirina e na asma induzida por exercício. Tem advertência em destaque (boxed warning) para eventos neuropsiquiátricos. - **Doença respiratória exacerbada por aspirina (tríade de Samter: asma, pólipos nasais, sensibilidade à aspirina):** A inibição da COX desvia o ácido araquidônico para a via da LOX, de modo que a produção de leucotrienos aumenta e ocorre broncoespasmo. - **Inflamação e alergia:** O LTB4 recruta neutrófilos. Os leucotrienos cisteínicos contribuem para a anafilaxia e a rinite alérgica. - **Outros papéis:** A 15-LOX está implicada na oxidação do LDL na aterosclerose. A deficiência de 12R-LOX e eLOX3 (ALOXE3/ALOX12B) causa ictiose congênita autossômica recessiva.

**Pontos de alto rendimento** - Os corticosteroides bloqueiam tudo o que está a montante (PLA2). Os AINEs bloqueiam apenas a COX. A zileutona bloqueia apenas a 5-LOX. - LTB4 = quimiotaxia de neutrófilos. LTC4/D4/E4 = broncoconstrição e vasodilatação com aumento da permeabilidade. - Mnemônico: "LTB4 is Because of neutrophils; C4, D4, E4 are the Cysteinyl (Constrict) ones." [LTB4 é por causa dos neutrófilos; C4, D4, E4 são os cisteínicos (constritores)].