lisossomo

**Estrutura e função** - Organela envolta por membrana com lúmen ácido (pH ~4,5–5), mantido por uma bomba de prótons H+-ATPase. - Contém hidrolases ácidas: proteases, nucleases, lipases, glicosidases, sulfatases e fosfatases. A enzima marcadora é a fosfatase ácida. - Digere o material levado até ela por várias vias: - Fagocitose (material extracelular, p. ex., bactérias em macrófagos): fagossomo + lisossomo → fagolisossomo. - Endocitose (mediada por receptor): endossomo → lisossomo. - Autofagia (organelas danificadas da própria célula): autofagossomo + lisossomo → autolisossomo. - As proteínas da membrana lisossômica são intensamente glicosiladas, o que as protege das próprias hidrolases da organela.

**Biogênese e direcionamento** - As hidrolases são sintetizadas no retículo endoplasmático rugoso e modificadas no cis-Golgi. - A fosfotransferase (GlcNAc-1-fosfotransferase) adiciona manose-6-fosfato (M6P) aos oligossacarídeos N-ligados das enzimas lisossômicas. - Os receptores de M6P na rede trans-Golgi ligam essas enzimas e as levam aos lisossomos por meio de vesículas. - **Doença das células I (doença de células de inclusão, mucolipidose II):** - Causa: fosfotransferase defeituosa, de modo que a M6P não é adicionada. - Resultado: as enzimas são secretadas para o meio extracelular em vez de chegarem aos lisossomos, e os níveis plasmáticos de enzimas lisossômicas estão elevados. - Achados: traços faciais grosseiros, opacidade das córneas, anormalidades esqueléticas, restrição dos movimentos articulares e cifoescoliose. Seguem-se deficiência intelectual e déficit de crescimento. A morte costuma ocorrer na infância (frequentemente aos 5–7 anos). - As células contêm corpos de inclusão característicos.

**Doenças de depósito lisossômico (a maioria autossômica recessiva; Fabry, Hunter e Danon são ligadas ao X)**

| Doença | Enzima deficiente | Substrato acumulado | Características principais | |---|---|---|---| | Tay-Sachs | Hexosaminidase A | Gangliosídeo GM2 | Mancha vermelho-cereja na mácula, **sem** hepatoesplenomegalia, neurodegeneração, lisossomos em casca de cebola; judeus asquenazes | | Sandhoff | Hexosaminidase A e B | Gangliosídeo GM2, globosídeo | Como Tay-Sachs, mais hepatoesplenomegalia | | Gaucher (a mais comum) | Glicocerebrosidase | Glicocerebrosídeo | Hepatoesplenomegalia, pancitopenia, crises ósseas, necrose avascular da cabeça do fêmur; macrófagos em "papel amassado"; tratar com terapia de reposição enzimática | | Niemann-Pick | Esfingomielinase | Esfingomielina | Mancha vermelho-cereja, hepatoesplenomegalia, neurodegeneração, "células espumosas" | | Fabry | α-Galactosidase A | Triexosídeo de ceramida | Ligada ao X; neuropatia periférica (dor em queimação), angioqueratomas, hipoidrose, insuficiência renal, cardiomiopatia/AVC | | Krabbe | Galactocerebrosidase | Galactocerebrosídeo | Neuropatia periférica, atrofia óptica, células globoides | | Leucodistrofia metacromática | Arilsulfatase A | Sulfato de cerebrosídeo | Desmielinização central e periférica, ataxia, demência | | Hurler | α-L-iduronidase | Sulfato de heparano e de dermatano | Opacidade corneana, fácies grosseira, hepatoesplenomegalia, atraso do desenvolvimento | | Hunter | Iduronato sulfatase | Sulfato de heparano e de dermatano | Ligada ao X; quadro semelhante ao de Hurler, porém leve, **sem** opacidade corneana, comportamento agressivo | | Pompe | α-1,4-glicosidase lisossômica (maltase ácida) | Glicogênio | Cardiomegalia, hipotonia, morte precoce na forma infantil |

Mnemônicos: - Fabry: "Fabry = **F**ucked up, **a**ngiokeratoma, **b**urning pain, **r**enal, **y**oung stroke." - Hunter: "Hunters see clearly (no corneal clouding) and aim for the X (X-linked)." - Mancha vermelho-cereja: Tay-Sachs, Niemann-Pick e também oclusão da artéria central da retina. Tay-Sachs não tem hepatoesplenomegalia; Niemann-Pick tem.

**Outras associações clínicas** - **Síndrome de Chédiak-Higashi:** defeito no gene LYST causa comprometimento da fusão fagolisossômica por defeito do regulador do tráfego lisossômico. Achados: infecções piogênicas recorrentes, albinismo parcial, neuropatia periférica, grânulos gigantes nos leucócitos e neurodegeneração progressiva. - **Acúmulo lisossômico induzido por fármacos:** cloroquina e hidroxicloroquina são bases fracas que elevam o pH lisossômico, prejudicando a função. - **Estabilização da membrana lisossômica:** os glicocorticoides estabilizam as membranas lisossômicas, o que contribui para seu efeito anti-inflamatório. - **Gota:** cristais de urato fagocitados rompem os lisossomos nos neutrófilos, liberando enzimas que perpetuam a inflamação. A colchicina inibe a função dos neutrófilos dependente de microtúbulos, incluindo a fagocitose. - **Silicose/asbestose:** macrófagos fagocitam partículas que lesam as membranas lisossômicas, causando liberação de enzimas e fibrose. - **Função dos neutrófilos:** os grânulos lisossômicos contêm mieloperoxidase (nos grânulos azurófilos), que gera HOCl para a destruição de micro-organismos. - **Patologia:** o extravasamento de enzimas lisossômicas contribui para a lesão e a necrose celular, e a lipofuscina (pigmento de "desgaste") representa resíduo não digerido dentro dos lisossomos, acumulando-se em células envelhecidas.

**Pontos de alto rendimento** - Os lisossomos são ácidos (pH ~4,5–5), e as hidrolases ácidas são inativas no pH citosólico. Isso limita o dano caso o conteúdo lisossômico extravase. - A marcação com M6P no Golgi direciona as enzimas ao lisossomo. Sua perda causa a doença das células I. - A maioria das doenças de depósito lisossômico é autossômica recessiva. As exceções são ligadas ao X: Fabry, Hunter e Danon. - Pense em "doença de depósito" diante de neurodegeneração, hepatoesplenomegalia e mácula vermelho-cereja em uma criança.