MAP quinase

A sinalização da MAPK começa quando um ligante (p. ex., EGF) se liga a um receptor tirosina quinase (RTK), causando dimerização e autofosforilação. Isso recruta proteínas adaptadoras (GRB2, SOS) que ativam a RAS (uma pequena GTPase) ao promover a troca de GDP por GTP. A RAS-GTP ativa recruta e ativa a RAF (MAPKKK), que fosforila a MEK (MAPKK), que por sua vez fosforila a ERK (MAPK). A ERK ativada transloca-se para o núcleo e fosforila fatores de transcrição (p. ex., c-Fos, c-Myc, Elk-1) que promovem a expressão gênica para a progressão do ciclo celular (transição G1/S) e a proliferação.

Outras subfamílias de MAPK incluem a p38 MAPK (ativada por estresse, inflamação e citocinas como TNF-α/IL-1) e a JNK (c-Jun N-terminal quinase, envolvida na apoptose e nas respostas ao estresse). Essas vias são ativadas por calor, radiação UV, estresse osmótico e sinais inflamatórios.

Importância clínica: mutações que causam ativação constitutiva dessa via são oncogênicas. Mutações da RAS (KRAS, NRAS, HRAS) são encontradas em ~30% dos cânceres humanos (pâncreas, colorretal, pulmão). A mutação BRAF V600E é comum no melanoma e na leucemia de células pilosas. Terapias-alvo exploram essa via: inibidores de BRAF (vemurafenibe, dabrafenibe) e inibidores de MEK (trametinibe) são usados no melanoma com mutação de BRAF. O cetuximabe (anti-EGFR) é ineficaz no câncer colorretal com mutação de KRAS porque a via é ativada a jusante do bloqueio do EGFR.

A via RAS-RAF-MEK-ERK também está implicada nas RASopatias (síndromes genéticas com mutações germinativas em componentes da via), incluindo a síndrome de Noonan, a síndrome de Costello e a síndrome cardiofaciocutânea, que cursam com anormalidades do desenvolvimento, defeitos cardíacos e aumento do risco de câncer.