metabolismo de fase II

**Definição:** As reações de fase II são reações de conjugação (sintéticas) nas quais um substrato endógeno polar é ligado de forma covalente a um fármaco ou a um metabólito de fase I que tenha um grupo funcional adequado (-OH, -NH2, -SH, -COOH). Os produtos geralmente são mais hidrofílicos, maiores e farmacologicamente inativos, sendo prontamente excretados na urina ou na bile.

**Principais reações e enzimas** - **Glicuronidação (UGT, UDP-glicuronosiltransferase):** Reação de fase II mais comum. Usa ácido UDP-glicurônico. Localiza-se no retículo endoplasmático. Exemplos: morfina (M3G inativo, M6G ativo), paracetamol, bilirrubina, lorazepam, oxazepam, temazepam, estrogênio e cloranfenicol. - **Sulfatação (SULT):** Usa PAPS (3'-fosfoadenosina-5'-fosfossulfato). Tem alta afinidade, mas baixa capacidade, e é saturável. Exemplos: paracetamol, esteroides e metildopa. - **Conjugação com glutationa (GST):** Detoxifica eletrófilos, incluindo o NAPQI (o metabólito tóxico do paracetamol), e também atua sobre o ácido etacrínico e o bussulfano. - **Acetilação (NAT2):** Usa acetil-CoA. Exemplos: isoniazida, hidralazina, procainamida, sulfonamidas e dapsona. Apresenta polimorfismo genético (acetiladores lentos vs rápidos). - **Metilação (TPMT, COMT, HNMT):** Usa SAM. Exemplos: 6-mercaptopurina e azatioprina (TPMT), catecolaminas e levodopa (COMT). - **Conjugação com glicina/aminoácidos:** Salicilatos (ácido salicilúrico) e ácido benzoico.

**Fase I vs Fase II** - A fase I (oxidação, redução, hidrólise; CYP450) *expõe ou adiciona* um grupo funcional. Os produtos podem ser ativos, inativos ou tóxicos (por exemplo, ativação de pró-fármacos). - A fase II *conjuga*. Os produtos geralmente são inativos, com exceções (morfina-6-glicuronídeo é ativo; o sulfato de minoxidil é a forma ativa). - A fase I é mais afetada por idade, hepatopatia e interações medicamentosas, e é mais sujeita a indução e inibição. A fase II é relativamente preservada, e por isso os benzodiazepínicos **L**orazepam, **O**xazepam e **T**emazepam (glicuronidados diretamente) são preferidos em idosos e em pacientes com cirrose. - Nem todo fármaco passa primeiro pela fase I. Alguns são conjugados diretamente, e a ordem não é rígida.

**Correlações clínicas de alto rendimento** - **Paracetamol:** Em doses terapêuticas, é em sua maior parte glicuronidado e sulfatado. Uma pequena fração segue pela CYP2E1 até NAPQI, que é detoxificado pela conjugação com glutationa. Na superdosagem, a sulfatação e a glicuronidação saturam e a glutationa é depletada, de modo que o NAPQI se acumula e causa necrose hepática centrolobular (zona 3). O tratamento é N-acetilcisteína (NAC), que repõe a glutationa. - **Fisiologia neonatal:** A UGT1A1 imatura em recém-nascidos causa icterícia fisiológica (hiperbilirrubinemia não conjugada). Também causa a **síndrome do bebê cinzento** com cloranfenicol, que não é glicuronidado adequadamente. - **Deficiência de UGT1A1:** Crigler-Najjar tipos I e II (atividade gravemente reduzida ou ausente; o tipo II responde ao fenobarbital) e síndrome de Gilbert (redução leve, com hiperbilirrubinemia não conjugada benigna, induzida por estresse). O metabólito ativo do irinotecano, SN-38, é depurado pela UGT1A1, de modo que pacientes com UGT1A1*28 têm maior risco de toxicidade. - **Acetiladores lentos de NAT2:** Maior risco de neuropatia periférica induzida por isoniazida (prevenir com piridoxina/B6), de lúpus induzido por hidralazina ou procainamida e de toxicidade por sulfonamidas. - **Deficiência de TPMT:** Azatioprina e 6-MP causam mielossupressão grave, portanto deve-se verificar o genótipo ou a atividade da TPMT antes do uso. - **Indutores:** O fenobarbital induz a UGT. As enzimas de fase II são menos comumente induzidas do que o CYP450. - **Circulação êntero-hepática:** Glicuronídeos excretados na bile podem ser desconjugados pela β-glicuronidase de bactérias intestinais e reabsorvidos. Antibióticos podem interromper esse processo. - **Primeira passagem hepática:** A conjugação na parede intestinal e no fígado contribui para a baixa biodisponibilidade oral (por exemplo, morfina).

**Auxílio rápido de memória:** Fase I = "funcionalização" (CYP450, reativa); Fase II = "conjugação" (transferases, inativadora). Os benzodiazepínicos seguros em geriatria (LOT) pulam a oxidação pelo CYP e vão direto para a glicuronidação.