mTOR

O mTOR é ativado a jusante da sinalização dos receptores de fatores de crescimento via PI3K-AKT, bem como pela disponibilidade de aminoácidos (especialmente leucina) e pelo estado energético celular (detectado pela AMPK, que inibe o mTORC1 quando o ATP está baixo). O mTORC1 promove processos anabólicos: síntese proteica (por meio da fosforilação de S6K1 e 4E-BP1, promovendo a tradução dependente de cap), síntese lipídica e biogênese ribossomal, ao mesmo tempo que inibe a autofagia. O mTORC2 regula a organização do citoesqueleto e ativa ainda mais a AKT por meio da fosforilação na Ser473, formando uma alça de retroalimentação. A sinalização desregulada do mTOR (frequentemente por perda de supressores tumorais como PTEN, TSC1/TSC2 ou LKB1) está implicada no câncer, no complexo da esclerose tuberosa (mutações de TSC1/2 levam a hamartomas, angiomiolipomas renais e linfangioleiomiomatose) e na síndrome metabólica. Clinicamente, os inibidores do mTOR — sirolimo (rapamicina), everolimo e temsirolimo — são usados como imunossupressores no transplante de órgãos sólidos (previnem a proliferação de linfócitos T ao bloquear a transdução do sinal da IL-2), em stents coronarianos farmacológicos para prevenir reestenose e como terapia-alvo no câncer (p. ex., carcinoma de células renais, astrocitomas subependimários de células gigantes na esclerose tuberosa). Os efeitos adversos incluem hiperlipidemia, comprometimento da cicatrização de feridas, mielossupressão e aumento do risco de infecção, mas, notavelmente, o sirolimo não é nefrotóxico, ao contrário dos inibidores da calcineurina (ciclosporina, tacrolimo). Compreender o papel do mTOR no eixo TSC1/TSC2-Rheb-mTORC1 é de alto rendimento para o USMLE Step 1, pois liga a biologia molecular à patologia da esclerose tuberosa e à imunossupressão farmacológica.