mutação de transição

**Definição:** Uma transição é um tipo de substituição de base (mutação pontual) em que uma purina (A, G) é trocada pela outra purina, ou uma pirimidina (C, T/U) pela outra pirimidina. Exemplos: A→G, G→A, C→T, T→C. Em contraste, uma transversão troca uma purina por uma pirimidina ou o inverso (p. ex., A→C, G→T).

**Frequência:** As transições são cerca de 2x mais comuns que as transversões no genoma, embora o acaso previsse que as transversões fossem cerca de 2x mais comuns (8 transversões possíveis vs 4 transições possíveis). Isso se deve aos mecanismos químicos subjacentes.

**Mecanismos:** - **Desaminação espontânea da citosina → uracila**: se não for reparada pelo reparo por excisão de base (uracila-DNA glicosilase), a U pareia com A na replicação, gerando uma transição C→T (G:C → A:T). - **Desaminação da 5-metilcitosina → timina** em ilhas CpG: a causa mais comum de mutações pontuais em humanos, um "ponto quente" CpG. Como a T é uma base normal do DNA, ela não é reconhecida pela uracila-DNA glicosilase, o que dificulta o reparo. - **Desvios tautoméricos** (formas raras das bases) causando pareamento incorreto durante a replicação. - **Mutágenos químicos:** ácido nitroso (desamina bases), 5-bromouracila (análogo de base) e agentes alquilantes (p. ex., EMS causa G→A). - A depurinação está mais frequentemente associada a transversões, não a transições.

**Consequências (pelo efeito na proteína):** - **Silenciosa**: frequentemente na posição de oscilação (wobble, 3ª) do códon, sem troca de aminoácido. - **Missense (sentido trocado)**: um aminoácido diferente. Pode ser conservadora ou não conservadora. - **Nonsense (sem sentido)**: cria um códon de parada (p. ex., CGA→UGA por C→U), gerando uma proteína truncada. - Transições nunca causam mudança no quadro de leitura (frameshift) (essas exigem inserções ou deleções que não sejam múltiplos de 3).

**Associações clínicas:** - Transições C→T em CpG estão na base de muitas doenças hereditárias e mutações tumorais, p. ex., os pontos quentes do **TP53** (R175, R248, R273) na síndrome de Li-Fraumeni e em cânceres esporádicos, e a mutação nonsense R553X do **CFTR**. - A **luz UV** causa dímeros de pirimidina, com uma assinatura característica de transição C→T (ou CC→TT) em cânceres de pele (carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular, melanoma). Um reparo por excisão de nucleotídeos defeituoso, como no xeroderma pigmentoso, aumenta essas alterações. - A **doença falciforme** é uma transversão (A→T, GAG→GTG, Glu6Val), um contraste clássico com as transições. - **Defeitos do reparo de pareamento incorreto** (síndrome de Lynch, HNPCC) levam ao acúmulo de erros de replicação, incluindo transições. - **Assinaturas hipermutadoras ou de APOBEC** em cânceres incluem transições C→T.

**Pérolas para a prova:** - Saiba a distinção: transição = purina↔purina ou pirimidina↔pirimidina; transversão = purina↔pirimidina. - Mnemônico: purinas = "PURe As Gold" (A, G); pirimidinas = "CUT the Py" (C, U, T). - Desaminação da citosina → uracila; desaminação da 5-metilcitosina → timina. - Reparo para desaminação: reparo por excisão de base (BER). Reparo para dímeros de pirimidina: reparo por excisão de nucleotídeos (NER). Reparo para pareamentos incorretos da replicação: reparo de pareamento incorreto (MMR). - Mutações pontuais (transição ou transversão) são todas substituições de um único nucleotídeo. Seus efeitos variam de silenciosos a nonsense, com gravidade: nonsense > missense > silenciosa.