Myc

**Função:** c-Myc é um fator de transcrição nuclear (bHLH-LZ) que forma heterodímeros com Max para se ligar a sequências E-box do DNA. Ele aumenta a expressão de genes da progressão do ciclo celular (ciclinas, CDKs), da biogênese ribossomal e do metabolismo da glicólise/glutamina, e reprime inibidores de CDK (p21, p27). Em condições normais, é rigorosamente regulado e tem meia-vida curta. A sinalização por fatores de crescimento (p. ex., via Ras/MAPK) o induz. A superexpressão sustentada e desregulada promove a proliferação e também pode sensibilizar as células à apoptose (via p53/ARF); por isso, mutações cooperantes (p. ex., perda de p53, BCL2) ajudam os tumores a sobreviver.

**Classificação:** Proto-oncogene. A proteína codificada é um fator de transcrição, e essa é a categoria de alto rendimento nas provas: os produtos dos oncogenes são fatores de crescimento (p. ex., PDGF/SIS), receptores (RET, HER2/ERBB2), transdutores de sinal (RAS, ABL), fatores de transcrição (MYC) e reguladores do ciclo celular (ciclinas, CDKs).

**Principais associações clínicas (mecanismo de ativação entre parênteses):** - **Linfoma de Burkitt:** t(8;14) (c-myc, no cromossomo 8, é transposto para junto do gene da cadeia pesada de imunoglobulina, no cromossomo 14) em cerca de 80% dos casos. Variantes menos comuns são t(2;8) (cadeia leve kappa) e t(8;22) (cadeia leve lambda). A translocação causa superexpressão constitutiva. A forma endêmica (africana) está associada ao EBV e acomete a mandíbula. A forma esporádica acomete o abdome/região ileocecal. A forma associada à imunodeficiência é observada no HIV. A histologia mostra padrão em "céu estrelado" (macrófagos benignos com corpos tingíveis sobre um fundo escuro de células B monomórficas). É altamente proliferativo (Ki-67 ~100%), e a síndrome de lise tumoral é um risco com o tratamento. - **Neuroblastoma:** a amplificação de N-myc (MYCN), geralmente vista como double minutes ou regiões de coloração homogênea, está associada a doença avançada e mau prognóstico. O neuroblastoma origina-se de células da crista neural na medula adrenal ou na cadeia simpática. Apresenta-se com massa abdominal em uma criança, e HVA/VMA urinários estão elevados. A histologia mostra rosetas de Homer-Wright. Opsoclonia-mioclonia ("olhos dançantes, pés dançantes") pode ocorrer. - **Carcinoma de pulmão de pequenas células:** amplificação de L-myc. - **Outros:** a amplificação/superexpressão de MYC ocorre em muitos cânceres, incluindo o linfoma de células B de alto grau double-hit/triple-hit (MYC com rearranjos de BCL2 e/ou BCL6), que tem curso agressivo.

**Mecanismos de ativação de oncogenes (pérola):** - Translocação (MYC no linfoma de Burkitt, BCR-ABL na LMC, BCL2 no linfoma folicular) - Amplificação (N-myc no neuroblastoma, HER2 no câncer de mama) - Mutação pontual (RAS)

**Conceito relacionado:** Os oncogenes atuam de modo dominante, com ganho de função (apenas um alelo precisa estar alterado), ao contrário dos supressores tumorais (p. ex., p53, RB), que exigem a perda dos dois alelos (hipótese dos dois golpes de Knudson).

**Mnemônico:** "Burkitt = 8 and 14, Myc is on the scene" (c-myc, cromossomo 8). Neuroblastoma = N-myc.