neurofibromatose tipo 1

**Genética e fisiopatologia** - Autossômica dominante; gene NF1 no cromossomo 17q11.2. Lembre "von Recklinghausen = 17 letras" (NF1 no cromossomo 17) vs NF2 no cromossomo 22. - O gene codifica a neurofibromina, uma proteína ativadora de GTPase (GAP) que inativa a Ras ao promover a conversão de Ras-GTP em Ras-GDP. A perda de função leva à ativação constitutiva das vias Ras/MAPK (e PI3K/mTOR), que promove crescimento celular descontrolado. - Trata-se de um gene supressor tumoral, portanto os tumores seguem a hipótese dos dois eventos (mutação germinativa mais perda somática do segundo alelo). - Penetrância completa, mas expressividade variável. Cerca de 50% dos casos são de novo, e a taxa de mutação é alta. A incidência é de cerca de 1 em 3.000.

**Critérios diagnósticos (NIH; necessários ≥2)** - ≥6 manchas café com leite (>5 mm na pré-puberdade, >15 mm na pós-puberdade) - ≥2 neurofibromas de qualquer tipo, ou 1 neurofibroma plexiforme - Efélides axilares ou inguinais (sinal de Crowe) - Glioma da via óptica - ≥2 nódulos de Lisch (hamartomas pigmentados da íris) - Lesão óssea característica (displasia do esfenoide, ou afilamento cortical de ossos longos com ou sem pseudoartrose, p. ex., arqueamento anterolateral da tíbia) - Parente de primeiro grau com NF1 - Os critérios mais novos (2021) acrescentam à lista anormalidades da coroide (à OCT), e uma variante patogênica de NF1 também pode estabelecer o diagnóstico.

**Outras características clínicas** - Os neurofibromas plexiformes são patognomônicos e podem sofrer transformação maligna em tumores malignos da bainha do nervo periférico (TMBNP). - Feocromocitoma (hipertensão episódica, cefaleia, sudorese, palpitações) - Dificuldades de aprendizagem, TDAH e macrocefalia são comuns. - Escoliose e displasia da asa do esfenoide (pode causar exoftalmia pulsátil) - A estenose da artéria renal causa hipertensão em crianças. - Outros tumores: tumores estromais gastrointestinais (GIST), leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ), rabdomiossarcoma e câncer de mama. - Astrocitomas e gliomas ópticos (geralmente pilocíticos, em crianças <7 anos)

**Conduta** - A vigilância inclui exame físico anual, exames oftalmológicos na infância, monitoramento da PA e rastreamento de escoliose. A RM é usada para lesões sintomáticas. - O selumetinibe (inibidor de MEK) é aprovado pela FDA para neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperáveis em crianças. A cirurgia é reservada para lesões sintomáticas.

**Comparações de alto rendimento** - NF2 (cromossomo 22, merlina/schwannomina): schwannomas vestibulares bilaterais, meningiomas, ependimomas e catarata juvenil. Lembre "MISME" (Multiple Inherited Schwannomas, Meningiomas, Ependymomas). - A NF1 tem neurofibromas (mistura de células de Schwann, fibroblastos e mastócitos, S-100 positivos), enquanto a NF2 tem schwannomas. - Outras doenças neurocutâneas: esclerose tuberosa (TSC1/TSC2, manchas em folha de freixo, angiofibromas, rabdomiomas, SEGA), Sturge-Weber (GNAQ, mancha em vinho do porto, não herdada) e von Hippel-Lindau (VHL em 3p, hemangioblastomas, carcinoma de células renais).

**Pérolas para prova** - Uma criança com múltiplas manchas café com leite e efélides axilares, com história familiar, aponta para NF1. - Os nódulos de Lisch são assintomáticos e vistos à lâmpada de fenda, e não afetam a visão. - Os neurofibromas são tumores benignos da bainha do nervo periférico que surgem de células de Schwann, e muitos casos também envolvem mastócitos. - Uma mudança súbita de tamanho ou dor em um neurofibroma sugere TMBNP.