p53

**Função / Fisiopatologia** - Fosfoproteína nuclear e fator de transcrição codificado pelo TP53 (cromossomo 17p13). - Normalmente mantida em níveis baixos: a MDM2 (uma ubiquitina ligase E3) liga-se à p53 e a direciona para degradação no proteassomo. - O dano ao DNA ativa ATM/ATR e Chk1/Chk2, que fosforilam a p53. Isso bloqueia a ligação da MDM2, de modo que a p53 é estabilizada e se acumula. - A p53 ativa transcreve: - **p21 (CDKN1A):** inibe os complexos ciclina-CDK, de modo que a Rb permanece hipofosforilada e ligada ao E2F. Isso causa parada em G1, dando tempo para o reparo do DNA. - **GADD45:** promove o reparo do DNA. - **BAX, PUMA, NOXA:** promovem apoptose se o dano for irreparável. - Efeito final: impede a replicação de DNA danificado. A perda da p53 permite que células com dano ao DNA proliferem, acumulem mutações e se tornem malignas.

**Genética** - Segue a hipótese dos dois eventos de Knudson. Ambos os alelos precisam ser inativados (perda de função). - A p53 mutante frequentemente atua como dominante negativa, pois subunidades mutantes no tetrâmero inativam a proteína selvagem. - Mutações somáticas do TP53 ocorrem em mais de 50% dos cânceres humanos (p. ex., cólon, pulmão, mama, ovário e muitos outros).

**Síndrome de Li-Fraumeni** - Mutação germinativa do TP53 de herança autossômica dominante. - Mnemônico **SBLAST**: Sarcoma, Breast [mama], Leukemia [leucemia], Adrenal cortical carcinoma [carcinoma adrenocortical], Brain tumors [tumores cerebrais] (p. ex., glioma), e outros Sarcomas/Tumors [tumores]. - Início precoce, múltiplos cânceres primários. Frequentemente segue a "regra dos 45" (p. ex., sarcoma <45 anos, mais um parente de primeiro grau com câncer <45 anos).

**Oncoproteínas virais que inativam a p53 (e a Rb)** - A E6 do HPV degrada a p53 (via ubiquitina ligase E6-AP). A E7 do HPV inibe a Rb. Esse é o mecanismo no câncer de colo do útero. - O antígeno T grande do SV40 e a E1B do adenovírus também inativam a p53.

**Outras associações clínicas** - A amplificação do MDM2 (p. ex., lipossarcoma) causa perda funcional da p53. - A p53 costuma estar superexpressa na imuno-histoquímica em tumores, porque a proteína mutante tem meia-vida mais longa e se acumula. A p53 selvagem tem meia-vida curta. - A aflatoxina B1 (Aspergillus) causa uma transversão G→T no códon 249 da p53, o que contribui para o carcinoma hepatocelular. - A ataxia-telangiectasia (mutação do ATM) prejudica a ativação da p53. - Terapias: muitos agentes quimioterápicos e a radiação atuam induzindo dano ao DNA e apoptose mediada pela p53, de modo que tumores com p53 mutante costumam ser mais resistentes.

**Pontos-chave para provas** - Pense "p53 = guardiã do genoma": ela interrompe o ciclo celular em G1/S e desencadeia apoptose. - Rb = "porteira" de G1/S. A p53 atua a montante via p21. - Supressores tumorais (p53, Rb, APC, BRCA1/2, NF1, WT1, VHL) exigem perda de ambos os alelos. Oncogenes precisam apenas de uma alteração de ganho de função em um alelo.