PAF

**Genética/Fisiopatologia** - Autossômica dominante; mutação germinativa do gene APC (5q21), um supressor tumoral. Cerca de 20–30% são mutações de novo. - O APC normalmente degrada a β-catenina (parte da via de sinalização Wnt). A perda do APC leva ao acúmulo de β-catenina, aumento da transcrição de genes proliferativos (p. ex., c-myc, ciclina D1) e formação de pólipos. - Segue a hipótese dos dois eventos de Knudson: um alelo mutado herdado, seguido de perda somática do segundo alelo ("segundo evento"). - Sequência clássica (adenoma-carcinoma): perda do APC → ativação do KRAS → perda do p53 (também perda de DCC/SMAD4). Mnemônico: "APC, K-ras, p53." - Via da instabilidade cromossômica (diferente da síndrome de Lynch, que é um defeito do reparo de erros de pareamento do DNA com instabilidade de microssatélites).

**Características clínicas** - Início dos pólipos entre a adolescência e os 20 e poucos anos (faixa dos 20 anos); >100 (muitas vezes milhares) de pólipos adenomatosos, principalmente no retossigmoide. - Apresentação: frequentemente assintomática, ou com sangramento retal, diarreia, dor abdominal e anemia. Muitos casos são identificados por rastreamento familiar. - Risco de câncer colorretal ao longo da vida de 100% se não tratada (idade média no diagnóstico do câncer ~39 anos).

**Manifestações extracolônicas** - Adenomas e carcinoma duodenais/periampulares (principal causa de morte por câncer após a colectomia). - Pólipos de glândulas fúndicas gástricas. - Hipertrofia congênita do epitélio pigmentar da retina (HCEPR). - Tumores desmoides (fibromatose; frequentemente após cirurgia abdominal). - Osteomas, anormalidades dentárias e cistos epidermoides. - Carcinoma papilar da tireoide e hepatoblastoma (em crianças). - Meduloblastoma (síndrome de Turcot = PAF + tumor do SNC, geralmente meduloblastoma; a síndrome de Turcot associada a Lynch costuma ser glioblastoma). - Síndrome de Gardner = PAF + osteomas, tumores de partes moles (desmoides, cistos epidermoides) e anormalidades dentárias. Hoje é considerada uma variante fenotípica da PAF.

**Variantes** - PAF atenuada: menos de 100 pólipos, início mais tardio e cânceres que surgem mais tarde (~50 anos); mutações nas extremidades 5' ou 3' do APC. - Polipose associada ao MUTYH (PAM): autossômica recessiva, causada por defeito no reparo por excisão de bases, com apresentação semelhante à da PAF atenuada.

**Diagnóstico** - Colonoscopia/retossigmoidoscopia mostrando >100 adenomas, além de teste genético do APC. - Rastreamento de parentes em risco: iniciar retossigmoidoscopia flexível ou colonoscopia aos 10–12 anos e repetir a cada 1–2 anos. Teste genético do probando afetado primeiro. - Endoscopia digestiva alta (incluindo duodenoscopia de visão lateral) a partir dos 20–25 anos para monitorar doença duodenal.

**Tratamento** - Proctocolectomia total profilática com anastomose ileoanal com bolsa ileal (IPAA), ou colectomia abdominal total com anastomose ileorretal. O momento costuma ser do fim da adolescência até a faixa dos 20 anos (20 e poucos anos), ou antes, se houver sintomas ou pólipos avançados. - Manter a vigilância do reto remanescente/bolsa e do trato gastrointestinal superior. - A quimioprevenção (p. ex., AINEs como sulindaco, celecoxibe) pode reduzir a carga de pólipos, mas não substitui a cirurgia.

**Pontos-chave para provas** - Adolescente com centenas de pólipos colônicos e história familiar → PAF → APC → colectomia. - HCEPR vista ao exame de fundo de olho é um marcador de PAF. - Tumor desmoide após colectomia é uma pista clássica de síndrome de Gardner. - Diferenciar de Peutz-Jeghers (pólipos hamartomatosos, pigmentação mucocutânea, STK11), polipose juvenil (SMAD4/BMPR1A) e Lynch (HNPCC, MSH2/MLH1, cânceres de cólon do lado direito, câncer de endométrio).