PCSK9

A PCSK9 é secretada pelos hepatócitos e se liga aos receptores de LDL na superfície celular, direcionando-os para degradação lisossomal em vez de reciclagem de volta à membrana. Normalmente, os receptores de LDL ligam partículas de LDL circulantes, internalizam-nas por endocitose e são reciclados de volta à superfície após liberar o LDL para degradação. Quando a PCSK9 se liga ao complexo receptor de LDL-LDL, ela impede essa reciclagem, levando a menos receptores de LDL na superfície do hepatócito, menor depuração do LDL e aumento do colesterol LDL plasmático.

Relevância clínica: Mutações com ganho de função na PCSK9 levam à hipercolesterolemia familiar autossômica dominante (fenótipo semelhante ao das mutações do receptor de LDL), com LDL acentuadamente elevado e doença aterosclerótica precoce. Por outro lado, mutações com perda de função resultam em níveis baixos de LDL e estão associadas a menor risco de doença arterial coronariana, o que fundamenta a inibição farmacológica da PCSK9.

Os inibidores da PCSK9 (evolocumabe, alirocumabe) são anticorpos monoclonais injetáveis que se ligam à PCSK9 circulante, impedindo que ela se ligue aos receptores de LDL. Isso preserva a reciclagem dos receptores de LDL, aumenta a captação hepática de LDL e reduz substancialmente o LDL-C (em 50-60%), sendo frequentemente usados como terapia adicional às estatinas ou em pacientes intolerantes às estatinas, particularmente aqueles com hipercolesterolemia familiar ou doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida que necessitam de redução adicional do LDL. Terapias mais recentes incluem o inclisirana, um RNA interferente pequeno (siRNA) que inibe a síntese hepática de PCSK9, administrado por injeção a cada 6 meses.

Os efeitos colaterais dos inibidores da PCSK9 são geralmente leves (reações no local da injeção; efeitos neurocognitivos raros foram relatados, mas sem causalidade definitivamente estabelecida). Eles são notavelmente caros, o que limita seu uso amplo como primeira linha, apesar da forte eficácia na redução do LDL e da redução demonstrada de eventos cardiovasculares em estudos (p. ex., FOURIER, ODYSSEY OUTCOMES).