Plasmodium spp.

**Ciclo de vida:** (1) A picada da fêmea infectada de Anopheles inocula esporozoítos, que migram para os hepatócitos. (2) Fase exoeritrocitária (hepática): os esporozoítos tornam-se esquizontes, que liberam merozoítos. No P. vivax e no P. ovale, alguns esporozoítos tornam-se hipnozoítos dormentes, que causam recaída meses a anos depois. P. falciparum e P. malariae não têm hipnozoítos. (3) Fase eritrocitária: os merozoítos invadem hemácias e formam trofozoítos em forma de anel, depois esquizontes. As hemácias se rompem e liberam mais merozoítos, causando a febre periódica. (4) Alguns merozoítos tornam-se gametócitos, que o mosquito ingere. A reprodução sexuada ocorre no intestino do mosquito. O ser humano é o hospedeiro intermediário, e o mosquito é o hospedeiro definitivo.

**Receptores de invasão das hemácias:** O P. vivax usa o antígeno Duffy (Fy); por isso, indivíduos Duffy-negativos, principalmente de ascendência da África Ocidental, são resistentes. O P. falciparum usa múltiplos receptores, incluindo glicoforinas, e infecta hemácias de todas as idades. P. vivax e P. ovale preferem reticulócitos. O P. malariae prefere hemácias velhas.

**Quadro clínico:** Febre cíclica, calafrios e tremores, e sudorese; cefaleia e mialgias; anemia por hemólise; esplenomegalia; icterícia; e hemoglobinúria. Periodicidade da febre: P. vivax e P. ovale são terçã (48 h), P. malariae é quartã (72 h) e P. falciparum é irregular ou contínua. O P. knowlesi é cotidiana (24 h).

**Complicações do P. falciparum:** As hemácias infectadas expressam PfEMP1 em protuberâncias (knobs), o que causa citoaderência e sequestro na microvasculatura. Isso leva a: - Malária cerebral (alteração do estado mental, convulsões, coma) - Anemia grave - Lesão renal aguda e febre hemoglobinúrica (blackwater fever; hemólise maciça com hemoglobinúria) - SDRA e edema pulmonar - Hipoglicemia (também agravada pela quinina) - Acidose láctica - Trombocitopenia e CIVD A doença grave é definida por parasitemia >5% (ou >10% em algumas referências) associada a disfunção de órgãos-alvo. É uma emergência médica tratada com artesunato IV.

**Outras associações:** O P. malariae causa síndrome nefrótica por imunocomplexos (padrão de glomerulopatia membranosa ou GESF). A esplenomegalia tropical (esplenomegalia malárica hiper-reativa) é outra associação. A proteção contra malária grave vem do traço falciforme (HbAS), da HbC, da talassemia, da deficiência de G6PD e da negatividade para Duffy (apenas contra P. vivax). Os hipnozoítos são o motivo pelo qual P. vivax e P. ovale exigem um segundo medicamento.

**Diagnóstico:** Os esfregaços de sangue periférico, gota espessa e esfregaço delgado, corados pelo Giemsa, são o padrão-ouro. A gota espessa detecta o parasita e o esfregaço delgado identifica a espécie e quantifica a parasitemia. Repetir os esfregaços a cada 12-24 h, 3 vezes (x3), se o primeiro for negativo e a suspeita for alta. Testes rápidos de antígeno (HRP2 para P. falciparum, pLDH) e PCR também são usados. Achados por espécie: - P. falciparum: Gametócitos em forma de banana, múltiplas formas em anel por hemácia e formas acole (aplicadas). Trofozoítos maduros e esquizontes geralmente não são vistos no esfregaço periférico por causa do sequestro. - P. vivax e P. ovale: Hemácias aumentadas com pontilhado de Schüffner. As hemácias do P. ovale têm aspecto oval e franjado. - P. malariae: Formas em banda e esquizontes "em cesto" ou em roseta. As hemácias têm tamanho normal.

**Tratamento:** - Doença não complicada sensível à cloroquina (P. vivax, P. ovale, P. malariae e P. falciparum sensível): cloroquina ou hidroxicloroquina. - P. falciparum resistente à cloroquina (maioria das áreas) e P. vivax em algumas regiões: terapia combinada baseada em artemisinina (p. ex., artemeter-lumefantrina), atovaquona-proguanil ou mefloquina. - Malária grave ou complicada: artesunato IV (seguido de esquema oral). A quinidina não está mais disponível nos EUA. - Cura radical para P. vivax e P. ovale: primaquina ou tafenoquina para eliminar os hipnozoítos. Verificar antes a G6PD, pelo risco de hemólise. - Gestação: evitar primaquina, tafenoquina e doxiciclina. A mefloquina é uma opção para profilaxia.

**Profilaxia:** Escolher conforme os padrões de resistência do destino. As opções incluem atovaquona-proguanil, doxiciclina, mefloquina, cloroquina ou hidroxicloroquina (apenas em áreas sensíveis à cloroquina) e primaquina ou tafenoquina. Usar também mosquiteiros (tratados com inseticida), DEET e roupas protetoras. As vacinas (RTS,S e R21/Matrix-M) são recomendadas pela OMS para crianças em áreas endêmicas.

**Fisiopatologia da resistência:** A cloroquina normalmente se acumula no vacúolo digestivo do parasita e bloqueia a polimerização do heme, de modo que o heme livre tóxico se acumula. A resistência resulta de mutações no PfCRT que promovem o efluxo do fármaco. As artemisininas geram radicais livres por ativação pelo ferro do heme. A resistência parcial à artemisinina está ligada a mutações no PfKelch13, que estão emergindo no Sudeste Asiático e na África.

**Pontos-chave para provas:** Febre após viagem a área endêmica significa colher imediatamente um esfregaço de sangue. Febre cíclica com anemia hemolítica e esplenomegalia sugere malária. Recaída meses após deixar uma área endêmica aponta para P. vivax ou P. ovale. Coma associado a parasitemia alta aponta para P. falciparum. O diagnóstico diferencial inclui babesiose (tétrades em cruz de Malta, carrapato Ixodes, sem fase hepática). Hemólise por primaquina na deficiência de G6PD é uma questão clássica de efeito adverso de fármaco.