proto-oncogene

**Definição:** Proto-oncogenes são genes normais que codificam proteínas que controlam o ciclo celular, a sinalização de crescimento e a inibição da apoptose. Quando são ativados de forma anormal ("ganho de função"), tornam-se oncogenes (frequentemente escritos c-onc para celular e v-onc para viral).

**Mecanismos de ativação (proto-oncogene → oncogene):** 1. **Mutação pontual:** p. ex., RAS (proteína G travada no estado ativo ligado ao GTP); BRAF V600E no melanoma, na leucemia de células pilosas e no câncer papilífero de tireoide; RET na NEM2 e no câncer medular de tireoide. 2. **Amplificação gênica:** HER2/neu (ERBB2) no câncer de mama e gástrico; N-myc no neuroblastoma. 3. **Translocação cromossômica:** - t(9;22) BCR-ABL (cromossomo Filadélfia) na LMC → tirosina quinase constitutiva - t(8;14) c-myc com o locus IgH no linfoma de Burkitt - t(14;18) BCL-2 com o locus IgH no linfoma folicular → inibição da apoptose - t(15;17) PML-RARα na LPA 4. **Superexpressão:** por mutagênese insercional por retrovírus ou perda de regulação. 5. **Transdução viral:** retrovírus podem capturar proto-oncogenes (p. ex., v-src, v-onc).

**Classes funcionais (exemplos de alto rendimento):** - **Fatores de crescimento:** PDGF (sis; astrocitoma), FGF - **Receptores de fatores de crescimento (receptores tirosina quinase):** HER2/neu, EGFR (ERBB1; adenocarcinoma de pulmão), RET, KIT (GIST), PDGFR - **Tirosinas quinases não receptoras:** ABL, SRC - **Transdutores de sinal (GTPases/quinases):** RAS (KRAS em câncer de cólon, pulmão e pâncreas; HRAS; NRAS), BRAF - **Fatores de transcrição:** MYC (Burkitt), N-myc, L-myc (câncer de pulmão de pequenas células), MYB - **Reguladores do ciclo celular:** Ciclina D1 (CCND1; linfoma do manto, t(11;14)), CDK4 - **Proteínas antiapoptóticas:** BCL-2

**Princípio-chave:** Os oncogenes atuam de modo **dominante** no nível celular (um alelo mutado é suficiente), enquanto os genes supressores tumorais (p53, Rb, APC, BRCA1/2, NF1, WT1) são tipicamente **recessivos** (a "hipótese dos dois eventos": ambos os alelos precisam ser inativados). A ativação de proto-oncogenes geralmente é somática, embora a ativação na linhagem germinativa ocorra em algumas síndromes (p. ex., RET na NEM2A/2B).

**Relevância clínica:** - **Diagnóstico/prognóstico:** amplificação de HER2, amplificação de N-myc (mau prognóstico no neuroblastoma), PCR/FISH de BCR-ABL para monitorar a LMC. - **Terapias-alvo:** - Imatinibe (BCR-ABL, KIT, PDGFR) → LMC, GIST - Trastuzumabe (HER2) → câncer de mama - Vemurafenibe/dabrafenibe (BRAF V600E) → melanoma - Erlotinibe/gefitinibe/osimertinibe (EGFR) → adenocarcinoma de pulmão - Venetoclax (BCL-2) → LLC - Cetuximabe/panitumumabe (EGFR) são ineficazes na presença de mutações de KRAS (ativação a jusante) - Selpercatinibe (RET) - Alectinibe/crizotinibe (ALK; fusão EML4-ALK no adenocarcinoma de pulmão)

**Pérolas:** O câncer surge de múltiplos eventos acumulados (ativação de oncogenes mais perda de supressores tumorais, p. ex., a sequência adenoma-carcinoma: APC → KRAS → p53). Os proto-oncogenes são essenciais para o desenvolvimento normal e o reparo tecidual, por isso são rigorosamente regulados.