quimotripsina

**Síntese e ativação** - É sintetizada pelas células acinares pancreáticas como quimotripsinogênio e armazenada em grânulos de zimogênio. Isso evita a autodigestão do pâncreas. - A enteropeptidase (enterocinase), uma enzima da borda em escova do duodeno, converte o tripsinogênio em tripsina. - A tripsina então ativa o quimotripsinogênio em quimotripsina. A tripsina também ativa a pró-elastase, a procarboxipeptidase A e B e a pró-fosfolipase A2. A tripsina é, portanto, a ativadora principal. - A secreção é estimulada pela CCK, liberada pelas células I em resposta a aminoácidos e ácidos graxos. A secretina estimula a secreção de fluido rico em bicarbonato.

**Mecanismo e especificidade** - É uma serina protease com tríade catalítica formada por Ser195, His57 e Asp102, um tema clássico de bioquímica. - É uma endopeptidase. Cliva no lado carboxila de resíduos aromáticos: Phe, Tyr e Trp. Também cliva, com menor eficiência, em Leu e Met. - Comparação com outras proteases: - A tripsina cliva após resíduos básicos (Lys, Arg). - A elastase cliva após resíduos neutros pequenos (Ala, Gly, Ser). - As carboxipeptidases são exopeptidases que removem resíduos C-terminais. - A catálise ocorre por meio de um intermediário acil-enzima covalente. A hidroxila da serina atua como nucleófilo, auxiliada pela histidina atuando como base geral. O buraco do oxiânion estabiliza o intermediário tetraédrico.

**Importância clínica** - **Pancreatite crônica e insuficiência pancreática:** A quimotripsina fecal está diminuída. A elastase-1 fecal é atualmente o teste não invasivo preferido. Os achados são esteatorreia, má absorção e deficiência de vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K). - **Pancreatite aguda:** A ativação intracelular prematura do tripsinogênio causa autodigestão. As causas comuns são cálculos biliares e álcool, como no mnemônico "I GET SMASHED". - **Pancreatite hereditária:** Mutações de ganho de função em PRSS1 (tripsinogênio catiônico) tornam a tripsina resistente à inativação. Mutações de perda de função em SPINK1 (um inibidor da tripsina) também a causam. Ambas são autossômicas dominantes. Esses pacientes apresentam pancreatite recorrente e risco aumentado de câncer de pâncreas. - **Fibrose cística:** Secreções espessas obstruem os ductos pancreáticos. Isso causa insuficiência de todas as enzimas pancreáticas e exige reposição de enzimas pancreáticas. - **Inibição de proteases:** A α1-antitripsina inibe a elastase dos neutrófilos e também outras serina proteases, como a quimotripsina. Sua deficiência causa enfisema panacinar e cirrose hepática. - **Relevância em fármacos e terapias:** A quimotripsina é usada em preparações enzimáticas orais e em oftalmologia (zonulólise na cirurgia de catarata).

**Pontos de alto rendimento** - Zimogênios são precursores inativos que protegem o tecido que os produz. A tripsina é ativada pela enteropeptidase, e os demais zimogênios pancreáticos são ativados pela tripsina. - Quimotripsina = resíduos aromáticos (Phe, Tyr, Trp). Tripsina = resíduos básicos (Lys, Arg). - As serina proteases incluem quimotripsina, tripsina, elastase, trombina e outros fatores da coagulação. - A quimotripsina é um exemplo clássico em cinética enzimática (mecanismo ping-pong, cinética bifásica em "burst").