quinase dependente de ciclina

**Princípios básicos** - As CDKs são proteínas quinases serina/treonina. Seus níveis permanecem relativamente constantes ao longo do ciclo celular. Sua atividade depende da ligação a uma ciclina, cujos níveis aumentam e diminuem (as ciclinas são sintetizadas e depois degradadas pelo sistema ubiquitina-proteassoma). - A ativação completa também exige fosforilação pela quinase ativadora de CDK (CAK) e remoção de fosfatos inibitórios (pela fosfatase Cdc25).

**Pares ciclina-CDK por fase** - G1: ciclina D-CDK4/6 (sensível a fatores de crescimento; o "início" do ciclo). - G1/S: ciclina E-CDK2. - S: ciclina A-CDK2. - G2/M: ciclina B-CDK1 (também chamada de MPF, fator promotor da fase M).

**Mecanismo-chave: o checkpoint do Rb (G1→S)** - O Rb hipofosforilado liga-se ao E2F e o mantém inativo. - A ciclina D-CDK4/6 e, depois, a ciclina E-CDK2 fosforilam o Rb. Isso libera o E2F, que transcreve genes da fase S (ciclina E, ciclina A, enzimas de replicação do DNA), e a célula ultrapassa o ponto de restrição.

**Regulação negativa (inibidores de CDK, CKIs)** - A p21 (família CIP/KIP) é induzida pela p53 após dano ao DNA. Ela inibe os complexos ciclina-CDK e causa parada em G1 para que o DNA possa ser reparado. A perda de p53 permite que células danificadas entrem na fase S. - A p27 (família CIP/KIP) também inibe os complexos ciclina-CDK. Níveis baixos de p27 estão associados a pior prognóstico em alguns cânceres. - A p16/INK4a (família INK4) inibe especificamente CDK4/6. Com frequência está inativada no melanoma (melanoma familiar, CDKN2A), no câncer de pâncreas e em outros.

**Significado clínico** - A superexpressão da ciclina D1 por t(11;14) é característica do linfoma de células do manto (IgH-CCND1). A ciclina D1 também está amplificada em alguns cânceres de mama e de esôfago. - Amplificação ou mutação de CDK4 ocorre no melanoma e em alguns sarcomas/gliomas. - A perda de Rb (retinoblastoma, câncer de pulmão de pequenas células, osteossarcoma) ou de p53 (Li-Fraumeni) elimina esses checkpoints. - A E7 do HPV liga-se ao Rb e o inativa. A E6 degrada a p53. - Fármacos: palbociclibe, ribociclibe e abemaciclibe são inibidores de CDK4/6 usados com terapia endócrina no câncer de mama metastático RH+/HER2-. Causam parada em G1 e exigem Rb funcional para atuar. Principais efeitos adversos: neutropenia (palbociclibe, ribociclibe), prolongamento do QT (ribociclibe), diarreia (abemaciclibe) e tromboembolismo venoso (abemaciclibe).

**Pontos de alto rendimento** - As CDKs estão presentes de forma constitutiva, e as ciclinas são o componente regulado. - Checkpoints: G1/S (p53/p21/Rb), G2/M (dano ao DNA e DNA não replicado) e o checkpoint de montagem do fuso (metáfase-anáfase). - A ciclina B-CDK1 conduz a entrada na mitose (ruptura do envelope nuclear, condensação cromossômica). A degradação da ciclina B pelo APC/C é necessária para a saída da mitose.