Ras

**Estrutura e função** - Ras é uma pequena GTPase monomérica (~21 kDa) ancorada à face interna da membrana plasmática por farnesilação (uma modificação lipídica). - Funciona como um interruptor molecular. Ras ligada ao GDP é inativa. Ras ligada ao GTP é ativa. - As GEFs (fatores de troca de nucleotídeos de guanina, p. ex., SOS) carregam GTP e ativam Ras. As GAPs (proteínas ativadoras de GTPase, p. ex., neurofibromina/NF1) aumentam a atividade GTPásica intrínseca de Ras, hidrolisam GTP em GDP e desligam Ras.

**Via de sinalização** - Um fator de crescimento (EGF, PDGF etc.) se liga a uma tirosina quinase receptora (RTK), que sofre autofosforilação. - A proteína adaptadora Grb2 se liga ao receptor fosforilado e recruta SOS (GEF). - SOS ativa Ras ao trocar GDP por GTP. - Ras-GTP ativa Raf (MAP3K), que fosforila MEK (MAP2K), que fosforila ERK (MAPK). - ERK entra no núcleo e ativa fatores de transcrição (Myc, Fos/Jun), que promovem a progressão do ciclo celular (ciclina D) e a proliferação. - Ras também ativa PI3K–Akt–mTOR (sobrevivência, crescimento).

**Oncogênese** - Mutações pontuais (classicamente nos códons 12, 13 ou 61) abolem a atividade GTPásica ou a responsividade à GAP. Ras permanece travada no estado ligado ao GTP, causando sinalização proliferativa constitutiva. Trata-se de uma mutação de ganho de função em um proto-oncogene. - KRAS é a isoforma mais frequentemente mutada no geral, no adenocarcinoma ductal de pâncreas (~90%), no câncer colorretal (~40%) e no adenocarcinoma de pulmão. - HRAS está associada ao câncer de bexiga e à síndrome de Costello (germinativa). - NRAS está associada ao melanoma e a algumas neoplasias hematológicas (p. ex., LMA, mieloma). - A perda da GAP NF1 (neurofibromatose tipo 1) causa atividade descontrolada de Ras, resultando em neurofibromas, manchas café com leite e nódulos de Lisch.

**Pérolas clínicas** - Cânceres colorretais com mutação de KRAS não respondem a anticorpos anti-EGFR (cetuximabe, panitumumabe) porque o sinal está constitutivamente ativo a jusante do receptor. Pesquise KRAS/NRAS antes de usá-los. - BRAF V600E (a jusante de Ras) ocorre no melanoma e é tratado com vemurafenibe ou dabrafenibe. A leucemia de células pilosas também apresenta BRAF V600E. - Os inibidores mais recentes de KRAS G12C (sotorasibe, adagrasibe) são usados no câncer de pulmão de células não pequenas com mutação KRAS G12C. - Inibidores da farnesiltransferase foram desenvolvidos para bloquear a localização de Ras na membrana, mas tiveram sucesso clínico limitado. - As RASopatias (mutações germinativas da via Ras–MAPK) incluem as síndromes de Noonan, de Costello e cardiofaciocutânea. - Mnemônico: Ras = "RAS is a Real Accelerator Stuck on" [RAS é um acelerador preso ligado] quando mutada. É um proto-oncogene, e um único alelo mutado é suficiente (dominante).

**Conceitos relacionados** - Proto-oncogene vs. supressor tumoral: Ras é um proto-oncogene (ganho de função). p53 e Rb são supressores tumorais (perda de função, dois eventos). - Outras proteínas G (heterotriméricas Gs, Gi, Gq) são distintas das pequenas GTPases monoméricas como Ras, embora ambas usem o ciclo GTP/GDP.