ravulizumabe

**Mecanismo de ação** - Anticorpo monoclonal IgG humanizado que se liga ao C5 do complemento com alta afinidade. - Inibe a clivagem de C5 em C5a (uma anafilatoxina e quimioatraente) e C5b. Isso impede a montagem do C5b-9, o complexo de ataque à membrana (CAM), e, portanto, a lise terminal mediada pelo complemento. - É um agente anti-C5 de segunda geração derivado do eculizumabe. Substituições de aminoácidos aumentam a dissociação do C5 dependente do pH endossomal e a ligação ao receptor Fc neonatal (FcRn), de modo que o anticorpo é reciclado. Isso prolonga a meia-vida para cerca de 50 dias, contra cerca de 11 dias do eculizumabe. A dose é a cada 8 semanas (IV), em comparação com a cada 2 semanas do eculizumabe.

**Indicações** - **HPN:** Doença clonal adquirida da célula-tronco hematopoética com mutação somática de PIG-A (ligada ao X). Isso causa deficiência de proteínas ancoradas por GPI, incluindo CD55 (DAF) e CD59 (MIRL, que bloqueia a formação do CAM). O resultado é hemólise intravascular mediada pelo complemento. Os achados clássicos são hemoglobinúria (urina escura pela manhã), anemia hemolítica Coombs-negativa e trombose em locais incomuns (veia hepática/Budd-Chiari, veias cerebrais). A trombose é a principal causa de morte. O diagnóstico é feito por citometria de fluxo, que mostra ausência de CD55/CD59 (ou FLAER). Anemia aplásica e pancitopenia estão associadas, e há risco de evolução para LMA. - **Síndrome hemolítico-urêmica atípica (aHUS; MAT mediada pelo complemento):** Causada por desregulação da via alternativa (mutações de fator H, fator I ou MCP/CD46; ganho de função de C3 ou fator B). Apresenta-se com anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e LRA, sem toxina Shiga e com atividade normal de ADAMTS13. - **Miastenia gravis generalizada (anticorpo anti-AChR positivo)** - **NMOSD (anticorpo anti-AQP4 positivo)**

**Efeitos adversos e principais advertências** - **Advertência em destaque (boxed warning): infecções meningocócicas (Neisseria) com risco de vida.** Os componentes terminais do complemento (C5b-9) são essenciais para a lise de Neisseria. Os pacientes precisam receber vacinas meningocócicas (MenACWY e MenB) pelo menos 2 semanas antes do início e, muitas vezes, profilaxia antibiótica se o tratamento não puder ser adiado. O acesso é feito por meio de um programa REMS. O risco de infecção por outros microrganismos encapsulados (S. pneumoniae, H. influenzae) também está aumentado. - Outros efeitos: cefaleia, reações à infusão, infecções das vias aéreas superiores e hipersensibilidade. - Se o medicamento for suspenso na HPN, os pacientes podem apresentar hemólise grave, portanto precisam de monitorização.

**Comparações farmacológicas (alto rendimento)** - **Eculizumabe (Soliris):** O primeiro anticorpo anti-C5, com as mesmas indicações e os mesmos riscos. Tem meia-vida mais curta e é administrado a cada 2 semanas. - **Pegcetacoplana (Empaveli):** Um inibidor de C3. Também atua na hemólise extravascular na HPN, que os inibidores de C5 podem deixar sem tratamento, porque a opsonização das hemácias por C3b leva à depuração esplênica ou hepática. Isso pode causar anemia residual durante o tratamento anti-C5. - **Iptacopana:** Um inibidor oral do fator B que atua na via alternativa. - **Crovalimabe:** Um anticorpo anti-C5 que pode ser administrado por via subcutânea. - **Nomenclatura:** O sufixo "-zumabe" indica um anticorpo monoclonal humanizado.

**Pérolas clínicas** - A hemólise da HPN é intravascular, com LDH elevada, haptoglobina baixa, hemoglobinúria e hemossiderinúria. O teste de Coombs é negativo. - O tratamento anti-C5 não trata o defeito clonal subjacente. O transplante de medula óssea é a única opção curativa e raramente é usado. - As deficiências dos componentes terminais do complemento (C5-C9) também predispõem a infecções recorrentes por Neisseria. O ravulizumabe é uma versão farmacológica dessa deficiência. - A resposta principal para "Qual medicamento trata a HPN?" é um inibidor de C5 (eculizumabe ou ravulizumabe).