Rb

**Função / Fisiopatologia** - RB1 é um gene supressor tumoral localizado no cromossomo 13q14. Seu produto, a pRb, é uma fosfoproteína nuclear que atua como o "freio" no ponto de checagem G1/S. - A pRb hipofosforilada (ativa) liga-se aos fatores de transcrição E2F, impedindo a transcrição de genes da fase S e interrompendo o ciclo celular em G1. - Sinalização por fatores de crescimento → ciclina D/CDK4/6 → fosforilação da pRb → liberação do E2F → progressão para a fase S. Os inibidores de CDK p16 (INK4a) e p21 bloqueiam essa fosforilação, mantendo a pRb ativa. - A inativação da pRb ocorre por mutação ou deleção de RB1. Ocorre também por oncoproteínas virais, como HPV E7 e adenovírus E1A, que se ligam à pRb e a inativam. (O HPV E6 degrada a p53.) - Os inibidores de ciclina D/CDK4/6 (palbociclibe, ribociclibe, abemaciclibe) são usados no câncer de mama HR+/HER2–. Eles mantêm a pRb hipofosforilada, portanto precisam de RB1 funcional para atuar.

**Hipótese dos dois eventos de Knudson** - Ambos os alelos precisam ser inativados para o desenvolvimento do tumor. - Hereditário (~40%): o paciente herda um alelo defectivo (germinativo, autossômico dominante com alta penetrância, cerca de 90%) e um segundo evento somático ocorre posteriormente. Tipicamente apresenta-se precocemente, com frequência bilateral ou multifocal, e pode acometer a glândula pineal (retinoblastoma trilateral). - Esporádico (~60%): ambos os eventos são somáticos. Tipicamente unilateral, unifocal e de apresentação mais tardia. - A doença é herdada como traço dominante, mas é recessiva no nível celular (perda de heterozigosidade).

**Relevância clínica** - O retinoblastoma é a neoplasia maligna intraocular primária mais comum da infância. Apresenta-se com leucocoria (ausência do reflexo vermelho, "pupila branca"), estrabismo e diminuição da visão. A histologia mostra células pequenas, redondas e azuis com rosetas de Flexner-Wintersteiner. - O retinoblastoma hereditário acarreta risco acentuadamente aumentado de segundas neoplasias malignas primárias, especialmente osteossarcoma (classicamente no fêmur/ossos longos), além de sarcomas de partes moles, melanoma e pineoblastoma. O risco aumenta ainda mais com a radioterapia. - RB1 também é inativado no câncer de pulmão de pequenas células (quase universalmente, junto com p53) e em alguns cânceres de bexiga e de mama.

**Associações de alto rendimento / mnemônicos** - "Guardiões" supressores tumorais do ciclo celular: Rb (G1/S) e p53 (G1/S, "guardião do genoma"). Ambos são inativados em cânceres relacionados ao HPV. - Cromossomo 13: RB1 em 13q14, BRCA2 em 13q12. - Outros significados de "Rb": **Rubídio** (elemento); **Rb** em neuroanatomia/anatomia raramente é usado; em exames laboratoriais, "RB" pode significar hemácia ou contagem de reticulócitos em alguns contextos, mas no USMLE Rb quase sempre significa gene/proteína do retinoblastoma.

**Manejo (breve)** - O tratamento visa à preservação do globo ocular e à sobrevida: quimioterapia intra-arterial ou sistêmica, terapia focal (laser, crioterapia) e enucleação na doença avançada. O aconselhamento genético e a triagem de irmãos e descendentes são essenciais.