rejeição aguda do enxerto

**Tempo de ocorrência:** De dias a semanas após o transplante (classicamente <6 meses, mas pode ocorrer mais tarde se a imunossupressão for reduzida ou houver má adesão). Diferenciar da rejeição hiperaguda (minutos a horas) e da crônica (meses a anos).

**Fisiopatologia:** - *Rejeição celular (mediada por linfócitos T) – tipo mais comum:* Os linfócitos T CD4+ e CD8+ do receptor reconhecem o MHC de classe I/II do doador nas células do enxerto (alorreconhecimento direto: APCs do doador apresentam o MHC do doador; indireto: APCs do receptor apresentam peptídeos processados do doador). Os linfócitos T citotóxicos CD8+ matam as células do enxerto; os linfócitos Th1 CD4+ induzem hipersensibilidade do tipo tardio (tipo IV) e ativação de macrófagos. A coestimulação (CD28–B7) e a sinalização da IL-2 são fundamentais (base dos inibidores de calcineurina, do belatacepte e da terapia anti-CD25). - *Rejeição humoral (mediada por anticorpos):* Anticorpos anti-HLA do doador ou anti-ABO recém-formados (de novo) → ativação do complemento (deposição de C4d), lesão endotelial, vasculite, trombose (hipersensibilidade do tipo II). Costuma ser mais grave e menos responsiva a corticoides. - Frequentemente os dois mecanismos coexistem.

**Histologia:** - Celular: infiltrado linfocitário intersticial, tubulite (rim), endotelite/arterite intimal (classificação de Banff); no coração, infiltrado linfocitário com lesão de miócitos; fígado – inflamação portal, lesão dos ductos biliares, endotelite; pulmão – infiltrados linfocitários perivasculares. - Humoral: vasculite/capilarite neutrofílica, positividade para C4d nos capilares peritubulares, necrose fibrinoide.

**Quadro clínico (conforme o órgão):** - Rim: ↑ creatinina, oligúria, dor/edema do enxerto, HAS, febre (frequentemente assintomática sob imunossupressão). - Fígado: ↑ das provas de função hepática/bilirrubina, icterícia. - Coração: insuficiência cardíaca, arritmias; vigilância por biópsia endomiocárdica. - Pulmão: dispneia, redução do VEF1, infiltrados.

**Diagnóstico:** A biópsia do enxerto é o padrão-ouro (excluir outras causas de disfunção, como toxicidade por inibidor de calcineurina, infecção — p. ex., vírus BK, CMV — e obstrução/problemas vasculares). Pesquisa de anticorpos específicos contra o doador (DSA) e coloração para C4d na rejeição mediada por anticorpos.

**Tratamento:** - Celular: pulsoterapia com corticoide IV em altas doses; se houver resistência aos corticoides → globulina antitimocitária (policlonal) ou OKT3 (uso histórico). - Mediada por anticorpos: plasmaférese, imunoglobulina IV, rituximabe, ± eculizumabe/bortezomibe. - Otimizar a imunossupressão de manutenção (tacrolimo, micofenolato, prednisona).

**Prevenção/Profilaxia:** Compatibilidade HLA/ABO, prova cruzada (previne a rejeição hiperaguda), terapia de indução (basiliximabe = anti-CD25, ATG), terapia tripla de manutenção.

**Principais mecanismos dos imunossupressores (alto rendimento):** - Tacrolimo/ciclosporina: inibidores de calcineurina → ↓ transcrição de IL-2 (nefrotoxicidade, neurotoxicidade, HAS, hiperglicemia/tremor com o tacrolimo). - Micofenolato: inibe a IMP desidrogenase → ↓ síntese de guanina (supressão medular, desconforto gastrointestinal). - Azatioprina: antimetabólito de purina (6-MP; toxicidade ↑ com alopurinol; TPMT). - Sirolimo: inibidor de mTOR (↓ resposta à IL-2; hiperlipidemia, prejuízo da cicatrização). - Belatacepte: CTLA-4-Ig bloqueia a coestimulação CD28–B7.

**Comparação dos tipos de rejeição:** - Hiperaguda: minutos a horas; anticorpos pré-formados (tipo II); oclusão trombótica, cianose/necrose do enxerto; irreversível → retirada do enxerto. - Aguda: semanas a meses; mediada por linfócitos T (e/ou anticorpos); reversível com imunossupressão. - Crônica: meses a anos; mediada por linfócitos T CD4+/anticorpos, com fibrose induzida por citocinas; espessamento intimal vascular/alterações obliterativas (aterosclerose no coração, bronquiolite obliterante no pulmão, desaparecimento dos ductos biliares no fígado, fibrose intersticial/atrofia tubular no rim); responde mal ao tratamento. - Doença do enxerto contra o hospedeiro: linfócitos T do doador atacam os tecidos do hospedeiro (transplante de medula óssea/fígado; acometimento de pele, intestino e fígado).

**Pérola para a prova:** Receptor de transplante renal 2–8 semanas após a cirurgia, com aumento da creatinina e biópsia mostrando infiltrado linfocitário com tubulite → rejeição celular aguda → tratar com corticoide em altas doses.