silenciador

**Definição:** Os silenciadores são sequências curtas de DNA (elementos de ação cis) que, quando ligadas por repressores transcricionais específicos (fatores de ação trans), reduzem a transcrição de um gene-alvo. São a contrapartida dos enhancers, que aumentam a transcrição.

**Principais características:** - Podem estar localizados a montante, a jusante ou dentro de íntrons do gene, muitas vezes longe do promotor. - Funcionam de maneira independente da orientação, como os enhancers. - São ligados por proteínas repressoras, que podem bloquear a ligação de ativadores, interferir na montagem dos fatores gerais de transcrição ou da RNA polimerase II no promotor, ou recrutar correpressores como as histonas desacetilases (HDACs) e complexos de condensação da cromatina.

**Mecanismos de silenciamento:** 1. Ligação competitiva: um repressor ocupa um sítio que se sobrepõe ao sítio de ligação de um ativador. 2. Quenching: um repressor se liga a um ativador e bloqueia seu domínio de ativação. 3. Inibição direta da maquinaria basal de transcrição. 4. Remodelamento da cromatina: o recrutamento de HDAC leva à desacetilação de histonas, depois à heterocromatina condensada e a um estado transcricionalmente silencioso. A metilação do DNA em ilhas CpG também contribui para o silenciamento de longo prazo.

**Comparação dos elementos reguladores:** - Promotor: localizado logo a montante do gene (TATA box em cerca de -25, CAAT box em cerca de -75, GC box). Liga fatores gerais de transcrição e a RNA polimerase II. Define o nível basal de transcrição. - Enhancer: de ação cis, liga ativadores e aumenta a transcrição. - Silenciador: de ação cis, liga repressores e diminui a transcrição. - Insulador: bloqueia a interação enhancer-promotor ou impede a disseminação da heterocromatina.

**Significado clínico e associações:** - Mutações em elementos silenciadores ou em seus repressores podem causar expressão gênica inadequada. Os exemplos incluem NRSF/REST, um repressor que silencia genes neuronais em células não neuronais, e o silenciamento aberrante de genes supressores tumorais no câncer. - Silenciamento epigenético: a hipermetilação de promotores de supressores tumorais (p. ex., BRCA1, MLH1, p16/CDKN2A) causa perda de expressão. Agentes hipometilantes (azacitidina, decitabina) e inibidores de HDAC (vorinostate) são usados terapeuticamente em síndromes mielodisplásicas e linfoma de células T. - O imprinting genômico e a inativação do X (XIST) são exemplos de silenciamento gênico estável.

**Não confundir com:** - Interferência por RNA (siRNA/miRNA), que é um "silenciamento gênico" pós-transcricional e é mecanisticamente distinto dos elementos silenciadores de DNA. - Repressor/operador: o análogo procariótico é o operador ligado por um repressor (p. ex., óperon lac com o repressor lac).

**Pérola para a prova:** Enhancers e silenciadores são elementos de DNA de ação cis. As proteínas que se ligam a eles (ativadores e repressores) são fatores de ação trans.