síndrome de Sipple

**Definição:** Síndrome de Sipple = Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 2A (MEN2A). Tríade clássica: (1) carcinoma medular de tireoide (CMT, penetrância de ~100%), (2) feocromocitoma (~50%), (3) hiperparatireoidismo primário por hiperplasia de paratireoide (~20-30%).

**Genética/Fisiopatologia:** - Autossômica dominante; mutação germinativa de ganho de função do proto-oncogene RET (cr 10q11), um receptor tirosina quinase. As mutações mais comuns ocorrem em códons de cisteína do domínio extracelular (p. ex., códon 634) e causam ativação constitutiva. - Contraste com mutações de perda de função do RET, que causam doença de Hirschsprung. Algumas famílias apresentam ambas. - O CMT origina-se das células C parafoliculares (derivadas da crista neural) e secreta calcitonina. Os tumores coram para amiloide (derivado da calcitonina), que aparece como birrefringência verde-maçã positiva ao vermelho Congo. - O feocromocitoma origina-se das células cromafins da medula da suprarrenal e secreta catecolaminas. Costuma ser bilateral na MEN2.

**Características clínicas:** - CMT: nódulo de tireoide, massa cervical e possível diarreia (calcitonina/prostaglandinas/VIP). Calcitonina e CEA elevados. Geralmente é a primeira manifestação, e é multifocal e bilateral. - Feocromocitoma: cefaleia episódica, palpitações, sudorese e hipertensão (os "5 Ps": pressure, pain, perspiration, palpitations, pallor [pressão, dor, sudorese, palpitações, palidez]). - Hiperparatireoidismo: hipercalcemia ("stones, bones, groans, psychiatric overtones" [pedras, ossos, gemidos, alterações psiquiátricas]), com PTH elevado.

**Diagnóstico:** Calcitonina sérica, metanefrinas livres plasmáticas ou fracionadas urinárias, cálcio/PTH e teste germinativo do RET. Rastrear familiares.

**Manejo:** - **Tireoidectomia total profilática** em portadores de mutação do RET. O momento depende da categoria de risco da mutação (mais precoce para o códon 918/MEN2B e 634). - **Feocromocitoma:** Sempre descartar e tratar ANTES de qualquer outra cirurgia. Administrar primeiro um alfabloqueador (fenoxibenzamina), depois um betabloqueador, e então a adrenalectomia. Iniciar primeiro um betabloqueador causa estímulo alfa sem oposição e crise hipertensiva. - Paratireoide: ressecção das glândulas acometidas. - Vandetanibe/cabozantinibe (inibidores da tirosina quinase do RET) para CMT avançado. Selpercatinibe/pralsetinibe são inibidores seletivos do RET.

**Principais associações/distinções (alto rendimento):** - **MEN2A (Sipple):** CMT + feocromocitoma + hiperplasia de paratireoide. As variantes incluem amiloidose cutânea liquenoide e doença de Hirschsprung. - **MEN2B (MEN3):** CMT + feocromocitoma + neuromas mucosos + hábito marfanoide, SEM hiperparatireoidismo. Geralmente RET códon M918T, e é mais agressiva. - **MEN1 (Wermer):** os 3 Ps: Pituitary, Parathyroid, Pancreas [hipófise, paratireoide, pâncreas] (gastrinoma, insulinoma). É causada por mutação do gene supressor tumoral MEN1 (menina) no cr 11. - Mnemônico: a MEN2A tem "2 As" = Adrenal and thyroid/parathyroid... (Sipple = "Sip" a drink with the 2A "calcium" for the parathyroid.)

**Pérola para a prova:** Um paciente com massa de tireoide, calcitonina alta e hipertensão episódica tem MEN2A até que se prove o contrário. Dosar as metanefrinas antes da cirurgia de tireoide.