Src

**Descoberta/História:** Vírus do sarcoma de Rous (Peyton Rous, 1911; Nobel 1966). O v-src foi o primeiro oncogene viral identificado; Bishop e Varmus (Nobel 1989) mostraram que o homólogo celular c-src é um gene normal do hospedeiro (proto-oncogene), estabelecendo que os oncogenes retrovirais são genes do hospedeiro capturados/mutados.

**Estrutura e regulação:** As quinases da família Src (SFKs: Src, Fyn, Yes, Lck, Lyn, Hck, Fgr, Blk) compartilham os domínios SH3, SH2 e SH1 (quinase catalítico) e um sítio de miristoilação N-terminal para ancoragem à membrana. - Estado inativo: a Csk (C-terminal Src kinase) fosforila a Tyr527 (numeração da galinha; Tyr530 no humano), que se liga ao próprio domínio SH2 da Src e a mantém em conformação fechada e inativa. - Ativação: a desfosforilação da Tyr527 (por fosfatases como CD45 ou PTP) mais a autofosforilação da Tyr416 (alça de ativação; Tyr419 no humano) abre a conformação e ativa a quinase. - A v-Src não possui a tirosina reguladora C-terminal, portanto é constitutivamente ativa.

**Função:** Atua a jusante de receptores tirosina quinase (EGFR, PDGFR), integrinas/quinase de adesão focal (FAK) e GPCRs. Sinaliza por Ras/MAPK, PI3K/Akt e STAT3 para promover proliferação, sobrevida, angiogênese (VEGF), motilidade celular e invasão/metástase. Também é essencial para a função dos osteoclastos (camundongos Src-/- desenvolvem osteopetrose).

**Significado clínico:** - Classe de oncogene: tirosina quinase não receptora (outros exemplos: Abl, Janus quinase/JAK, BTK). A superexpressão ou ativação é observada em cânceres de cólon, mama, pâncreas e próstata. - Abl/Bcr-Abl (LMC, cromossomo Philadelphia t(9;22)) também é uma tirosina quinase não receptora e está relacionada à sinalização da família Src. O dasatinibe inibe tanto a Bcr-Abl quanto as quinases da família Src e é usado na LMC resistente ao imatinibe e na LLA Ph+. O bosutinibe também é um inibidor duplo de Src/Abl. - A Lck (SFK) é fundamental para a sinalização do receptor de células T (fosforila ITAMs, ativa a ZAP-70). Lyn e Fyn contribuem para a sinalização em células B e mastócitos. - Src não é o mesmo que Sarcoma (vírus do sarcoma de Rous); não confundir com "SRC" (coativador de receptor de esteroide) em outros contextos.

**Pontos de alto rendimento para provas:** 1. Src = primeiro proto-oncogene descoberto; tirosina quinase não receptora. 2. Proto-oncogene → oncogene por ganho de função (mutação, amplificação, translocação, captura viral). 3. Categorias de oncogenes: fatores de crescimento (sis), TKs receptoras (erbB1/EGFR, HER2/neu, RET, KIT), TKs não receptoras (abl, src), GTPases (ras), fatores de transcrição (myc, fos, jun), reguladores do ciclo celular (ciclinas, CDKs), antiapoptóticos (bcl-2). 4. O dasatinibe tem como alvo Src e Bcr-Abl. 5. Mecanismo da oncogênese viral: v-src é um gene transformante retroviral que não possui o domínio regulador negativo.