transposon

**Definição e estrutura** - Transposons (elementos transponíveis) são sequências de DNA que podem mudar de posição dentro de um genoma. O movimento é chamado de transposição. - Transposons simples, chamados de sequências de inserção (IS), codificam apenas a transposase e são flanqueados por repetições invertidas. - Transposons compostos (p. ex., Tn5, Tn10) carregam genes adicionais, frequentemente genes de resistência a antibióticos, entre dois elementos IS. - A inserção cria repetições diretas curtas do DNA-alvo flanqueando o elemento.

**Mecanismos** 1. **Cortar e colar (conservativo):** A transposase excisa o elemento e o insere em outro local. Não é necessária a replicação do elemento. 2. **Replicativo (copiar e colar):** O elemento é copiado, de modo que uma cópia permanece no local original e outra vai para o novo local. Isso é comum em transposons bacterianos como o Tn3, que usam resolvase. 3. **Retrotransposição:** O DNA é transcrito em RNA, depois transcrito de forma reversa em DNA e inserido em um novo local. A transcriptase reversa é codificada pelo próprio elemento. Os dois tipos são: - Retrotransposons LTR (semelhantes a retrovírus). - Retrotransposons não LTR: LINEs (p. ex., LINE-1) e SINEs (p. ex., Alu).

**Genoma humano** - Cerca de 45% do genoma humano consiste em sequências derivadas de transposons. - O LINE-1 corresponde a cerca de 17% do genoma e é o único transposon humano autonomamente ativo. Ele codifica transcriptase reversa e endonuclease. - O Alu (um SINE) corresponde a cerca de 10% do genoma. É não autônomo e usa a maquinaria do LINE-1. - A maioria dos elementos é inativa, e a metilação os silencia.

**Significado clínico** - **Disseminação da resistência a antibióticos:** Os transposons permitem que genes de resistência se movam entre cromossomos, plasmídeos e bacteriófagos. Eles são uma parte fundamental da transferência horizontal de genes, junto com a conjugação, a transdução e a transformação. Os exemplos incluem o transposon vanA Tn1546 em VRE (enterococos resistentes à vancomicina), e o cassete mec e os genes de β-lactamase em estafilococos e bactérias gram-negativas. Eles também são centrais para a disseminação de carbapenemases e ESBLs. - **Mutagênese insercional:** Novas inserções podem interromper genes e causar doença. Exemplos: - A inserção de LINE-1 no gene do fator VIII causa hemofilia A. - Inserções de Alu foram relatadas em NF1 (neurofibromatose tipo 1), BRCA1/2 e outros genes. - A recombinação Alu-Alu pode causar deleções ou duplicações. - **Câncer:** A retrotransposição somática de LINE-1 é comum em cânceres epiteliais, como o câncer colorretal. A hipometilação reativa os elementos e contribui para a instabilidade genômica. - **Relação com retrovírus:** O HIV e outros retrovírus se integram por mecanismos semelhantes aos dos retrotransposons. A integrase do HIV é o alvo dos inibidores de integrase (raltegravir, dolutegravir). Os retrovírus endógenos humanos (HERVs) são inserções retrovirais antigas. - **História da genética:** Barbara McClintock descobriu os transposons no milho e ganhou o Prêmio Nobel de 1983. - **Imunologia:** Acredita-se que a recombinase RAG1/RAG2 usada na recombinação V(D)J tenha evoluído de uma transposase antiga. Essa é uma ligação conceitual favorita em provas.

**Pérolas para provas** - Transposon = "gene saltador". A transposase é a enzima dos transposons de DNA. A transcriptase reversa é a enzima dos retrotransposons. - Os transposons são um mecanismo-chave para a disseminação da resistência a antibióticos. Saiba a diferença entre as quatro formas pelas quais as bactérias adquirem DNA: - Conjugação: transferência de plasmídeo por meio de um pilus. - Transdução: mediada por fago. - Transformação: captação de DNA nu. - Transposição: movimento dentro de moléculas de DNA ou entre elas em uma única célula. - Os transposons não são infecciosos por si sós. Eles precisam de um veículo (plasmídeo ou fago) para se mover entre células.